Vesicículos extracelulares derivados de células-tronco neurais L-MYC mediam a neuroproteção em modelos 3D de neurotoxicidade induzida por quimioterapia e radiação

O que aconteceu

Antecedentes/Objetivos: Os sobreviventes de câncer frequentemente experimentam comprometimentos neurocognitivos de longo prazo após quimioterapia e irradiação craniana, mas modelos experimentais que permitem a investigação mecanicista da neurotoxicidade induzida pela terapia em nível transcricional permanecem limitados. Este estudo teve como objetivo desenvolver um modelo tridimensional de tecido neural humano (3D) derivado de células-tronco neurais imortalizadas L-Myc (LMNSCs) e usar o perfil transcriptômico para identificar as vias moleculares subjacentes à lesão neural induzida por quimioterapia e radiação e a recuperação mediada pela vesícula extracelular (VE). Métodos: As LMNSCs foram diferenciadas em uma cultura baseada em metilcelulose 3D para gerar tecido neural contendo neurônios, astrócitos e oligodendrócitos. As culturas foram expostas ao metotrexato (MTX) ou à radiação ionizante para induzir lesão neural e posteriormente tratadas com EV derivado do LMNSC. A lesão neural e os mecanismos de reparo foram avaliados por imunocitoquímica e transcriptômica a granel. Resultados: Lesão dose-dependente induzida por MTX e irradiação, demonstrada pela perda da complexidade neuronal e redução da população glial. O tratamento com LMNSC-EV promoveu a recuperação de populações neuronais e gliais após lesão induzida por MTX e irradiação. A análise transcriptômica de culturas irradiadas revelou ativação de inflamação, dano ao DNA e vias de resposta ao estresse, atenuadas após o tratamento com LMNSC-EVs. Conclusões: O tecido neural 3D baseado em LMNSC fornece uma plataforma relevante para o ser humano para modelar neurotoxicidade induzida por terapia oncológica. Além disso, os LMNSC-EVs representam uma terapêutica regenerativa sem células promissora que restaura programas de transcrição inflamatórios, de estresse e metabólicos associados à lesão neural induzida por radiação.