Variantes bialélicas UQCC1 prejudicam a montagem do complexo mitocondrial III causando doença mitocondrial de início precoce

O que aconteceu

A doença mitocondrial surge de variantes no genoma mitocondrial ou nuclear que prejudicam a fosforilação oxidativa mitocondrial. Complexo III (ubiquinol:citocromo c oxidorredutase, CIII2) é uma enzima chave da cadeia respiratória mitocondrial, catalisando a transferência de elétrons da coenzima reduzida Q10 (ubiquinol) para o complexo IV, via citocromo c. CIII2 tem uma subunidade codificada pelo DNA mitocondrial, o restante sendo codificado nuclear. Indivíduos com deficiência de CIII2 apresentam heterogeneidade clínica significativa, devido a variantes patogênicas em genes que codificam subunidades estruturais de CIII2 ou fatores de montagem. UQCC1 (GenBank: NM 018244.5) codifica o complexo mitocondrial III fator de montagem Ubiquinol-citocromo c fator de montagem redutase complexo 1, que atualmente não está associado à doença humana. Aqui descrevemos nove sujeitos de oito famílias não relacionadas que abrigam variantes bialélicas do UQCC1 com apresentação heterogênea de doença mitocondrial precoce e acidose láctica. Os fibroblastos derivados de sujeitos demonstraram uma diminuição nos níveis de estado estacionário de UQCC1 e seu parceiro em interação UQCC2, com modelagem estrutural que apoia a patogenicidade variante. O BN-PAGE e a proteômica quantitativa demonstraram diminuição da abundância de CIII2 enquanto o perfil de espectrometria de massas (MS) corroboraram esses achados, identificando formação supercomplexa respiratória prejudicada e um atraso na incorporação de subunidades CIII2 recém sintetizadas em assembleias nativas. Experimentos de transdução lentiviral em fibroblastos derivados de sujeitos restauraram os níveis de proteína UQCC1 e atividade CIII2. Coletivamente, esses achados fornecem evidências genéticas, bioquímicas, proteômicas e funcionais convergentes de que variantes bialélicas do UQCC1 interrompem a montagem do CIII2, estabelecendo deficiência do UQCC1 como causa de deficiência mitocondrial do CIII2.