Uma investigação computacional das vias para diferenciação ex vivo e disfunção de células T saudáveis e pacientes

O que aconteceu

A terapia com células T adotivas é um campo promissor na imunoterapia do câncer que alavanca a capacidade natural das células T para atingir e matar as células do câncer. Um passo crucial nessa terapia envolve a expansão ex vivo das células T tipo memória e efetora, mas a limitação de sua diferenciação em fenótipos associados à exaustão permanece um desafio. Estratégias matemáticas baseadas em modelos para otimizar a expansão de células T podem ser capazes de explorar nossa compreensão da diferenciação de células T, mas há uma grande quantidade de incerteza e discordância na literatura biológica sobre as formas pelas quais as células T se diferenciam e se esgotam. Portanto, realizamos uma investigação matemática em larga escala para ajudar a entender melhor a diferenciação de células T durante a expansão ex vivo de curto prazo. Utilizando observações da literatura biológica, primeiro construímos milhares de vias potenciais que conectam fenótipos distintos de células T e depois formulamos equações diferenciais comuns correspondentes para testar hipóteses de diferenciação e disfunção de células T. Ajustamos cada modelo a dados experimentais que descrevem a expansão ex vivo das células T originadas de indivíduos saudáveis e pacientes oncológicos e aceitamos aqueles que mais descrevem os dados de perto. A partir de nossos achados, temos a hipótese de que o câncer pode alterar a cinética de diferenciação de células T e não a estrutura da via de diferenciação, que tem potencial significativo para informar estratégias terapêuticas. Nossa análise propõe que as células T podem não diferenciar unidirecionalmente ex vivo; modelos mais aceitos sugerem que as células mudam dinamicamente entre fenótipos funcionais. Postulamos que as células efetoras podem estar propensas a aumentar a regulação dos receptores inibitórios que impulsionam a exaustão, e constatamos que a modelagem da proliferação efetora é desnecessária para capturar a dinâmica populacional observada. Nosso quadro de hipótese-teste gera recomendações para perspectivas promissoras de pesquisas futuras e pode abrir caminho para melhorar a produção de populações de células T adotivas.