Um estudo de associação multi-ancestry meta genoma-wide da enxaqueca entre veteranos: associações com traumatismo cerebral, depressão e transtorno de estresse pós-traumático

O que aconteceu

A enxaqueca é um distúrbio neurovascular que representa uma sobrecarga elevada para os veteranos, que enfrentam um risco maior do que indivíduos com sexo na população em geral. A pesquisa genética sobre enxaqueca em veteranos e sua ligação com comorbidades psiquiátricas é limitada. Apresentamos uma meta-análise de um estudo de associação genômica (GWAS) de enxaqueca em uma amostra predominantemente masculina de mais de 433.000 veteranos, incluindo 87.859 casos, do Programa Milhão de Veteranos (MVP), identificando 49 loci significativos genômicas, com 36 novos para este estudo, dos quais 7 replicados em um GWAS prévio independente (após correção de Bonferroni para o número de loci testados). Nossas análises revelaram 283 genes, incluindo alguns recém-associados à enxaqueca: MAML3, CELF4, IRX1, ASXL1, SPOCD1, CXCL e TLR4. As análises in silico mostraram enriquecimento no cérebro e nos tecidos uterinos, o que pode refletir vias hormonais ou neuroendócrinas mais amplas. Em comparação com a enxaqueca anterior GWAS, nossos resultados mostram um enriquecimento mínimo do tecido vascular, potencialmente refletindo a composição da amostra, que foi predominantemente homens e veteranos. A herdabilidade à base de SNP foi de 10% para os homens e 16% para as mulheres, e vários locos específicos para sexo foram identificados por meio de análises estratificadas por sexo. Apesar de altas correlações genéticas com transtornos neuropsiquiátricos - incluindo transtorno de estresse pós-traumático, depressão e lesão cerebral traumática - as análises de randomização mendelian não encontraram vínculos causais. Finalmente, priorizamos potenciais alvos de medicamentos para enxaqueca, incluindo losmapimode (que reduz a produção de proteína DUX4 tóxica) e antagonistas TLR4.