Três Subtipos de Imagem Cerebelar em Esquizofrenia com Trajectorias Espaciotemporais Distintas e Características Biológicas

O que aconteceu

O potencial papel do cerebelo na fisiopatologia da esquizofrenia tem recebido atenção relativamente insuficiente. Estudos prévios caracterizaram as anormalidades cerebelares principalmente ao nível do grupo, sem considerar plenamente a heterogeneidade da doença. Aqui, aplicamos uma abordagem de aprendizado de máquina (Subtype and Stage Inference, SuStaIn) para RMs volumétricas 3D transversais do cerebelo, incluindo um total de 3.550 indivíduos com esquizofrenia (1423 mulheres; idade média: 32,3 +/-12,0 anos) e 5.771 controles saudáveis (HC) (2.861 mulheres; idade média: 32,5 +/-12,9 anos), de 34 locais no mundo. SuStaIn identificou três trajetórias espaciais distintas na redução do volume de matéria cinzenta cerebelar, originando-se respectivamente de lóbulo X (subtipo 1), lóbulo III (subtipo 2) e lóbulo VIIb (subtipo 3), com subtipos 1 e 3 correspondentes ao lobo posterior e subtipo 2 ao lobo anterior. Essas trajetórias foram inferidas transversalmente em 1.588 indivíduos com esquizofrenia e replicadas em outras amostras independentes de 1.334 e 628 pacientes, respectivamente. Análises multimodais utilizando dados neuroimagem, transcriptomic e comportamentais revelaram características biológicas subtipo-específicas em padrões morfológicos cerebrais, conectividade cerebelo-cortical, expressão gênica e sintomas clínicos. Especificamente, os genes relacionados ao subtipo foram enriquecidos em processos relacionados ao metabolismo e processos relacionados à imunidade, respectivamente, nos subtipos 1 e 2; o subtipo 3 apresentou anormalidades cerebrais mais graves e piores sintomas cognitivos. Dados de tratamento de 381 pacientes, com até 12 meses de seguimento, revelaram pior resposta aos medicamentos antipsicóticos no subtipo 2 e subtipo 3, mas melhor resposta à estimulação magnética transcraniana no subtipo 1, que também apresentaram piores sintomas relacionados à emoção. Juntos, nossos achados oferecem uma caracterização abrangente da heterogeneidade dos avanços fisiopatológicos cerebelares na esquizofrenia, o que pode auxiliar no desenvolvimento de futuras estratégias de estratificação clínica e intervenção direcionada.