Susceptibilidade genética à doença corporal de Lewy e à distribuição da patologia de Lewy

O que aconteceu

Estudos de associação genométrica da doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy dependem em grande parte de diagnósticos clínicos, que podem classificar mal os casos e não podem caracterizar a distribuição anatômica da patologia de Lewy. As coortes de autópsia permitem a identificação de variantes associadas tanto ao desenvolvimento de doença corporal de Lewy quanto à extensão neocortical de sua patologia. Meta-analisamos dados de todo o genoma de 2.661 indivíduos de ancestralidade europeia com doença corporal de Lewy confirmada por autópsia e 12.068 controles (2.124 confirmados por autópsia) do Programa Genético Global de Parkinson (GP2) e do Instituto Nacional de Saúde NeuroBioBank, e estimamos correlação genética com doença de Alzheimer diagnosticada clinicamente. Em 2.309 casos do GP2 e da Clínica Mayo Jacksonville Brain Bank, comparamos neocortical (n = 1.362) com tronco cerebral ou límbico (n = 947). Patologia de Lewy, ajuste para doença de Alzheimer co-patologia, idade na morte e sexo. Sob uma definição de caso neuropatológico, cinco loci estabelecidos alcançaram significância em todo o genoma: APOE4 (OR 2,27, IC 95% 2,06-2,50), GBA1 E326K (OR 2,57, IC 95% 2,01-3,28), SNCA (OR 1,35, IC 95% 1,23-1,48; TMEM175 p.M393T (OR 1,30, IC 95% 1,19-1,43) e HLA classe II (OR 0,69, IC 95% 0,61-0,79). As associações de chumbo diferiram pelo diagnóstico antemortem. Em todos os casos, a associação da SNCA foi indexada por um 5 sinal previamente associado a demência com corpos de Lewy e distúrbio do comportamento do sono rápido movimento ocular, em vez da variante canônica da doença de Parkinson 3. Entre 1.216 casos diagnosticados durante a vida com doença de Parkinson, com ou sem demência, a 3 variante foi o sinal principal de SNCA, e o efeito APOE4 foi atenuado (OR 1,57; IC 95% 1,37-1,81). A correlação genética com doença de Alzheimer (0,33; P = 0,02) persistiu após a exclusão da região APOE (0,31; P = 0,03). Dentro dos casos, a APOE4 foi o único locus de suscetibilidade associado ao envolvimento neocortical (OR 1,70; IC 95% 1,45-1,98; P = 2,5 x 10-11), incluindo entre 666 casos GP2 sem doença de Alzheimer significativa co-patologia (OR 1,76; IC 95% 1,18-2,63; P = 0,005). Cada alelo e4 adicional também foi associado a uma patologia Lewy mais avançada (OR 1,76; IC 95% 1,50-2,06). A doença corporal de Lewy, confirmada por autópsia, compartilha seus principais loci de suscetibilidade com doença clinicamente definida. Desses, apenas a APOE4 também esteve associada ao envolvimento neocortical, independentemente da copatologia medida da doença de Alzheimer, sugerindo que influencia não só se a patologia de Lewy se desenvolve, mas até onde se estende.