Sinalização KRAS-MAPK oncogênica sustenta vulnerabilidade terapêutica dependente do CD73 no câncer pancreático

O que aconteceu

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é predominantemente conduzido pela sinalização KRAS oncogênica e sustentado por um microambiente imunossupressor desmoplástico que limita a resposta terapêutica. A sinalização de adenosina mediada pelo CD73 suporta esse microambiente imunoexcluído, de suporte tumoral. Se o duplo direcionamento da sinalização KRAS-MAPK e CD73 cria uma oportunidade terapêutica para melhorar o controle tumoral permanece inexplorado. A análise das linhagens celulares mutantes do KRAS revelou aumento da expressão de NT5E e receptor de adenosina ADORA2B. A supressão farmacológica e genética do KRAS oncogênico inibiu a expressão de CD73 através de um programa dependente de MAPK. Em tumores de KPC singênicos, inversamente, a inibição CD73 com quemliclustato aumentou a fosforilação ERK in vivo, sugerindo ativação adaptativa da MAPK após o bloqueio CD73. A inibição combinada de CD73 e RAS (ON) in vivo produziu a resposta antitumoral mais forte, reduzindo o volume do tumor para além de qualquer monoterapia. Essa combinação suprimiu significativamente a proliferação tumoral e o estroma SMA positivo e resultou em uma redução substancial na infiltração de macrófagos CD163 positivos. A terapia alvo do RAS-MAPK também foi associada ao aumento da infiltração de células T CD8-positivas e coloração de granzima B-positiva. Como as respostas terapêuticas no PDAC têm sido associadas ao microbioma intestinal, examinamos ainda mais as alterações associadas ao tratamento no microbioma. A inibição do RAS-MAPK produziu as alterações microbianas mais pronunciadas, que se correlacionaram com o volume tumoral e marcadores imunológicos. Em conjunto, esses achados identificam a sinalização CD73 conduzida por KRAS-MAPK como uma vulnerabilidade terapêutica em PDAC e suportam a inibição combinada de CD73 e RAS(ON) como uma estratégia para suprimir o crescimento tumoral, remodelar o estroma e aliviar a supressão imune associada ao tumor.