Sinais proteômicos reprodutíveis do líquido cefalorraquidiano em estágios iniciais da doença de α-sinucleína neuronal em IMPP

O que aconteceu

Doença de Parkinson (PD) começa anos antes do início do motor. Os biomarcadores são necessários para detectar doenças precoces, estratificar o risco e monitorar a progressão. Através do ensaio de extensão de proximidade do proteoma do líquido cefalorraquidiano (FSC), investigamos a doença neuronal a-sinucleína precoce (DNS) em coortes independentes (descoberta, n=721; validação, n=974) de controles saudáveis, transtorno prodrômico (hiposmia/desvio do sono REM isolado [iRBD]) e DP sem tratamento farmacológico estratificado pelo sistema integrado de estadiamento NSD (Stage 2: sinais clínicos sem comprometimento funcional; (2a)ausência/(2b)presença de disfunção dopaminérgica no DAT-SPECT; Etapa 3: leve comprometimento). Na descoberta, hiposmia e iRBD foram quase indistinguíveis dos controles ([≤]16 proteínas). As comparações da doença manifesta foram mais amplas (até 305 proteínas). De 770 proteínas quantificadas, a DOPA descarboxilase (DDC) replicou-se consistentemente. A creatina quinase mitocondrial CKMT1 atingiu o pico prodromal, sugerindo uma resposta bioenergética transitória. Um conjunto reprodutível de proteínas sinápticas e neurosecretórias separou os controles do estágio 3 (RPH3A, STX1B, NRXN1, PALM, NPY). A biogênese do lisossomo foi a única via reprodutivelmente enriquecida para o estágio 3. Noventa e duas proteínas se correlacionaram com a razão de ligação estriada DAT DAT (SBR), 55 com MDS-UPDRS-III, seis com putame SBR; nenhuma com olfação. 55/640 participantes prodrômicos fenoconvertidos. Um painel basal de dez proteínas discriminou o tempo para a fenoconversão. O LCR captura uma reprodutível assinatura precoce do NSD, que poderia otimizar o enriquecimento de coorte baseado em biologia para ensaios de prevenção e intervenção.