Sensibilização da Senescência Estromal Dirigente MK2 do Câncer de Mama Metástase Óssea à Imunoterapia

O que aconteceu

A progressão do câncer de mama metastático no osso continua sendo um desafio clínico intratável. Aqui, identificamos fibroblastos associados ao câncer senescente (senCAFs) que conduzem a um fenótipo secretório (SASP) dependente de MAPKAPK2 (MK2), imunossupressor, dentro de metástases ósseas. Nas metástases ósseas do paciente, a densidade do senCAF e a sinalização ativa do MK2 predizem uma sobrevida global reduzida. A ablação genética de senCAFs, eliminação genética de MK2 em senCAFs, ou inibição farmacológica de MK2 suprime metástases enquanto expande células T CD4 e células mielóides MHC-II. Apesar do aumento das populações imunes antitumorais, as células mieloides não expressam OX40L, expondo um defeito coestimulatório. A combinação de um inibidor seletivo MK2 com um agonista OX40 supera este gargalo, alcançando erradicação antígeno-específica de metástases ósseas e memória imunológica durável após rechallenge. Estes dados estabelecem os senCAFs como principais condutores da evasão imunitária metastática e fornecem uma lógica convincente para o pareamento da inibição do MK2 com a coestimulação das células T na doença metastática óssea.