Sensibilidade alterada do receptor GABAB em bebedores pesados indexados utilizando um biomarcador baseado em TMS: um ensaio clínico experimental controlado randomizado

O que aconteceu

Os receptores Metabotrópicos do ácido γ-aminobutírico tipo B (GABABRs) estão implicados no distúrbio do uso de álcool (AUD) e representam um alvo terapêutico promissor. No entanto, os biomarcadores robustos de GABABRs visam engajamento e sensibilidade em humanos. Examinamos a inibição cortical derivada da estimulação magnética transcraniana (TMS) e a liberação do hormônio do crescimento (GH) como medidas da função GABABR, e se o uso pesado de álcool está associado a respostas alteradas à ativação farmacológica do GABABR. Num estudo cruzado, randomizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, 31 voluntários saudáveis (16 bebedores pesados, 15 bebedores ligeiros) receberam baclofeno 30 mg, baclofeno 60 mg ou placebo durante três sessões. Inibição intracortical de longo intervalo (LICI), inibição intracortical de curto intervalo e facilitação intracortical foram avaliadas com TMS de impulso pareado no início e ~60 minutos após a dose. Foram medidas as concentrações sanguíneas de baclofeno e os níveis plasmáticos de GH. O baclofeno produziu aumentos dependentes da dose na libertação de GH, confirmando o envolvimento do GABABR neuroendócrino. A resposta do ICIE ao baclofeno diferiu entre os grupos: Em bebedores leves, o baclofeno a 30 mg potenciou o ICIE, e uma potenciação semelhante foi observada a 60 mg, indicando que um platô pode ter sido atingido. Em contraste, em bebedores pesados, foi observada uma potenciação do ICIE semelhante à observada em bebedores ligeiros com 30 mg de baclofeno, mas esteve ausente com a dose de 60 mg, apesar da farmacocinética comparável, sugerindo uma função GABABR alterada. Os efeitos foram seletivos para a inibição mediada pelo GABABR, sem modulação consistente da inibição intracortical de curto intervalo ou excitabilidade corticoespinal. A administração aguda de baclofeno revela sensibilidade alterada do GABABR em bebedores pesados, com respostas preservadas em doses mais baixas, mas redução da resposta sob estimulação agonista mais forte. A liberação de LICI e GH fornece biomarcadores complementares de engajamento de GABABRs centrais e periféricos e pode apoiar o desenvolvimento translacional de tratamentos baseados em mecanismos para AUD.