Segurança e imunogenicidade de um candidato à vacina conjugado contra Salmonella enterica serovares Typhi e Paratyphi A em adultos saudáveis na Europa: um ensaio controlado randomizado de fase 1

O que aconteceu

Enteric fever caused by Salmonella enterica serovars Typhi and Paratyphi A remains a major concern. No vaccines are licensed against Salmonella Paratyphi A. We aimed to assess the safety and immunogenicity of an investigational conjugate vaccine against Salmonella Typhi and Paratyphi A (Vi-CRM197+O:2-CRM197). In this observer-masked, randomised, controlled, dose-escalation, single-centre, phase 1 trial done during Nov 28, 2022, to April 2, 2024, at the Centre for Evaluation of Vaccination in Belgium, healthy adults (aged 18-50 years) were randomly assigned (2:1 or 2:2:1 across different steps using sealed envelopes following a randomisation schedule generated by an independent statistician) to receive two intramuscular doses (on day 1 and day 169) of one of four Vi-CRM197+O:2-CRM197 formulations (low dose or full dose, with or without aluminium hydroxide) or a control vaccine (Vi capsular polysaccharide vaccine and diphtheria toxoid-tetanus toxoid-acellular pertussis vaccine for first and second dose). The primary outcome was vaccine safety (solicited events during 7 days and unsolicited adverse events during 28 days after vaccination, serious adverse events [SAEs], and adverse events or SAEs leading to study withdrawal or withholding of further study intervention administration from day 1 to day 197, and deviations from normal or baseline laboratory test values 7 days after vaccination). Secondary outcomes included long-term vaccine safety (SAEs and adverse events or SAEs leading to study withdrawal from day 197 to day 337), and immunogenicity, including anti-Vi and anti-O:2 IgG antibody geometric mean concentrations and geometric mean ratios (GMRs) by ELISA, and seroresponses (percentages of participants with anti-Vi IgG concentrations ≥4·3 μg/mL and ≥2·0 μg/mL; ≥4-fold anti-O:2 IgG concentration increase from baseline) at day 1 (as applicable), day 29, day 169, day 176, and day 197. Safety analyses were done on the solicited safety set, unsolicited safety set, and the exposed set. The primary immunogenicity analysis was done on the per-protocol set defined by timepoint. The trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT05613205) and gsk-studyregister.com (205480), and is completed. Wellcome Trust.

Trecho mantido em inglês: a tradução automática não passou na conferência de números.

O que encontraram

Foram sorteados 96 participantes, sendo 12 para cada grupo de baixa dose, 24 para cada grupo de dose total e 24 para o grupo controle. A incidência de acontecimentos solicitados no local de administração (principalmente dor) variou entre seis (50% [IC 95% 21·1-78·9]) de 12 participantes no grupo de doses baixas sem hidróxido de alumínio a 23 (96% [78·9-99·9]) de 24 no grupo de doses completas com hidróxido de alumínio, versus 22 (92% [73·0-99·0]) de 24 no grupo de controle. Os acontecimentos sistêmicos solidificados (principalmente fadiga, cefaleia e mialgia) variaram entre oito (67% [34·9-90·1]) de 12 nos grupos de dose baixa e 20 (83% [62·6-95·3]) de 24 no grupo de dose completa com hidróxido de alumínio, versus 21 (88% [67·6-97·3]) de 24 no grupo de controle. A incidência de acontecimentos adversos não solicitados (principalmente nasofaringite) variou de sete (58% [27·7-84·8]) de 12 no grupo de dose baixa sem hidróxido de alumínio a dez (83% [51·6-97·9]) de 12 no grupo de dose baixa com hidróxido de alumínio, versus 14 (58% [36·6-77·9]) de 24 no grupo de controle. A maioria dos resultados laboratoriais de segurança estava dentro dos intervalos de referência. Não ocorreram SAEs. Após a dose 1 (isto é, no dia 29), a dose completa sem hidróxido de alumínio e a dose completa com hidróxido de alumínio induziu as mais elevadas respostas anti-Vi IgG (GMR 53·01 [IC 95% 31·94-87·99] e 31·55 [18·74-53·11], respectivamente) versus controle (4·50 [2·93-6·90]). Dose completa sem hidróxido de alumínio e dose baixa sem hidróxido de alumínio induziu as respostas mais elevadas anti-O:2 IgG após a dose 1 (GMR 162·61 [91·17-290·04] e 114·19 [44·83-290·86], respectivamente), versus controle (1·27 [1·02-1·60]). 89-100% e 82-100% dos participantes (as percentagens mais baixas para doses baixas com hidróxido de alumínio) apresentaram aumento anti-Vi IgG ≥4·3 μg/ml no dia 29 (em participantes inicialmente seronegativos) e ≥4 vezes anti-O:2 IgG em relação ao valor basal, respectivamente, versus 13 (54% [IC 95% 32·8-74·4]) e um (4% [0·1-21·1]) de 24 participantes no grupo de controle, respectivamente. A segunda dose não aumentou as respostas.

Por que isso importa

Vi-CRM197+O:2-CRM 197 formulações não suscitaram preocupações de segurança e demonstraram imunogenicidade com uma dose única, apoiando uma avaliação clínica adicional da dose completa sem hidróxido de alumínio em populações alvo (infantas e grupos etários mais velhos) em regiões endêmicas.