Segmentação Genética e Farmacológica de Eya3 em Macrófagos Conduz Imunidade Anti-Tumor em Câncer de Mama Triplo-Negativo

O que aconteceu

O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é uma forma agressiva de câncer de mama que permanece difícil de tratar, apesar de sua imunogenicidade relativamente alta, uma vez que os tumores frequentemente evitam a destruição imunológica através de mecanismos ainda não totalmente compreendidos. Aqui, descobrimos um papel previamente não reconhecido para Eya3 dentro de macrófagos no microambiente imune tumoral, onde sua expressão é elevada e correlacionada com o aumento da agressividade em TNBC. Utilizando modelos de knockdown de Eya3 direcionados a macrófagos e modelos condicionais de mouse knockout, mostramos que a depleção de Eya3 induz alterações transcricionais e funcionais coordenadas nos macrófagos, aumentando a migração, o processamento de antígenos e a sinalização inflamatória associada à imunidade antitumoral. Estritamente, a deleção alvo de macrófagos de Eya3 reprograma a resposta imune em TNBC, aumentando CD8+ Infiltração de células T, supressão do crescimento primário do tumor e prolongamento da sobrevivência. A inibição farmacológica da atividade da tirosina fosfatase de Eya1-3 com um inibidor alostérico recém-derivado, LG1-34, reflete este efeito, reduzindo drasticamente o crescimento primário do TNBC através de mecanismos imunomediados que provavelmente agem, embora visando o tumor e as células imunes. É importante ressaltar que pacientes TNBC tratados com pembrolizumab apresentam alta expressão de Eya3 em ambos os compartimentos tumoral e imunológico, e o aumento da expressão específica de macrófagos Eya3 correlaciona-se com pior resposta à terapia anti-PD1. Esses achados identificam o Eya3 como um ponto de controle macrofágico-intrínseco na imunidade antitumoral, identificando uma nova vulnerabilidade potencial no TNBC.