S4-Oligo: otimização dos métodos de escore poligênico para implantação clínica

O que aconteceu

Os escores poligênicos (PGS) têm progredido em direção à utilidade clínica nos últimos anos, demonstrando odds ratios comparáveis com fatores de risco relacionados ao estilo de vida e monogênicos para várias doenças complexas. No entanto, a implementação da PGS depende do desenvolvimento de ensaios analíticos e clinicamente válidos. Métodos para o desenvolvimento de modelos poligênicos (PGMs) que incorporam dezenas de milhares a milhões de variantes requerem genotipagem de chips em todo o genoma combinada com imputação ou sequenciamento do genoma inteiro, limitando sua portabilidade. Além disso, variantes podem estar em regiões onde a sequência genômica local torna difícil de testar, e variantes ambíguas multi-alélicas ou de cadeia podem tornar a bioinformática mais complicada. Devido a esses desafios, tentativas de desenvolver um ensaio confiável para PGMs publicados podem produzir múltiplas variações do mesmo modelo subjacente, dificultando a implantação clínica de rotina e a incorporação em modelos de predição de risco multifatorial. Nesta análise, apresentamos um ajuste para o método de seleção e encolhimento previamente publicado com estatísticas de resumo (S4) PGM projetado para otimizar o desempenho para uso clínico realista, restringindo-se a um número pré-especificado de SNPs disponíveis que são bem capturados por matrizes de genotipagem. Comparamos o desempenho desse método oligogênico S4 (S4-Oligo) com o PGS atualmente publicado, bem como o modelo completo S4 para predição de câncer de mama, colorretal, ovário e próstata no Programa All of Us Research, Biobank Japan e UK Biobank. Encontramos que S4-Oligo corresponde ou excede a precisão de PGMs publicados em tamanhos de modelo comparáveis, mantendo entre 88% e 99% do desempenho do modelo original S4, quando limitado a 1.000 variantes.