Restrições metabólicas mediadas pelo ambiente moldam a evolução da resistência antimicrobiana em Pseudomonas aeruginosa

O que aconteceu

Pseudomonas aeruginosa evolui rapidamente resistência a múltiplos antibióticos, dificultando o tratamento de infecções crônicas. Embora os mecanismos de resistência sejam bem descritos, a influência das condições ambientais relevantes para o hospedeiro na evolução da resistência permanece incerta. Aqui, investigamos como a composição de nutrientes, pH e disponibilidade de oxigênio influenciam a evolução da resistência à piperacilina, tobramicina e ciprofloxacina. Desenvolvemos P. aeruginosa em diferentes meios sintéticos mimetizando diferentes nichos de infecção, bem como variações na disponibilidade de pH e oxigênio. Também realizamos sequenciamento de genoma inteiro para identificar estratégias adaptativas mutacionais. Nossos achados revelam que o contexto ambiental afeta profundamente a taxa e os mecanismos de evolução da resistência. Condições ricas em nutrientes e metabolismo aeróbio favoreceram mutações de resistência canônica, enquanto ambientes limitados por nutrientes ou anaeróbios promoveram adaptações envolvendo regulação do efluxo, remodelamento metabólico e características associadas ao biofilme. o pH e a disponibilidade de oxigênio atuaram como pressões seletivas, modulando quais vias eram acessíveis, bem como a estabilidade dos fenótipos de resistência. Além disso, as mutações que surgiram nos isolados evoluídos em laboratório também foram mantidas ativamente em uma grande população de genomas clínicos de P. aeruginosa, confirmando que os gradientes espaciais de oxigênio nos tecidos hospedeiros impulsionam vias evolutivas paralelas in vivo. Esses resultados ressaltam que a evolução da resistência não é uniforme, mas altamente dependente do ambiente metabólico e redox. Compreender como as condições específicas da infecção moldam as trajetórias evolutivas proporciona insights sobre o surgimento de multirresistência e destaca possíveis caminhos para a intervenção terapêutica.