Receptores Striatal M4 Mediam a eficácia antipsicótica M4 PAM Independentemente de normalizar a libertação de dopamina Striatal

O que aconteceu

As drogas do receptor de acetilcolina muscarínica (mAChR) surgiram como uma nova classe promissora de antipsicóticos, destacada pela aprovação do FDA de Cobenfy, o primeiro tratamento para esquizofrenia que não visa diretamente receptores de dopamina. Pensa-se que o subtipo receptor M4 é um mediador fundamental da eficácia antipsicótica. No entanto, os mecanismos de circuito in vivo subjacentes à eficácia antipsicótica observada com moduladores alostéricos positivos selectivos M4 (PAMs) permanecem incompletos. Aqui, utilizamos fotometria de fibra em camundongos acordados, comportando-se para avaliar como o M4 PAM VU0467154 (VU'154) afeta a transmissão estriatal de dopamina (DA) em condições basais e estimuladas por anfetaminas. Também foram gerados e validados camundongos nocautes M4 específicos para estriato dorsal (DS-M4-KO) para testar o papel dos receptores M4 estriatais na regulação da liberação de DA e efeitos antipsicóticos. VU'154 reduziu dose-dependentemente a amplitude dos eventos de liberação de DA estriatal em condições basais sem alterar a frequência de eventos. No entanto, o VU'154 não teve efeitos significativos nos níveis de DA tônico em condições basais, como avaliado pelo D1 PAM DETQ. Apesar da atenuação robusta da PAA, o VU'154 produziu pouco ou nenhum efeito nos níveis de DA induzidos por anfetaminas, indicando que a eficácia antipsicótica foi dissociada de alterações nos níveis de DA estriatal. Notavelmente, a eficácia da VU'154 na PAA esteve ausente em camundongos DS-M4-KO, demonstrando que os receptores M4 no estriado dorsal são necessários para efeitos antipsicóticos. Em combinação com estudos prévios que implicam um papel fundamental para os receptores M4 em neurônios que expressam D1, esses achados sugerem que M4 PAMs produzem eficácia antipsicótica, principalmente através de mecanismos pós-sinápticos no estriado dorsal, ao invés de uma ampla normalização da liberação de DA induzida por anfetamina.