Rastreamento não direcionado de metabólitos ambientais e endógenos e risco de DPOC: um estudo prospectivo em três populações europeias
PreprintPneumologiaPré-publicação. Ainda não revisada por pares; não deve orientar conduta.
O que aconteceu
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma das principais causas de morte no mundo industrializado. Embora o tabagismo, a poluição do ar e as exposições ocupacionais sejam fatores de risco bem estabelecidos, as vias moleculares que ligam as exposições ambientais e a susceptibilidade biológica à DPOC permanecem incompletamente compreendidas. Metabolômica não direcionada oferece uma oportunidade única para capturar simultaneamente produtos químicos ambientais internalizados e perturbações metabólicas endógenas. Entretanto, faltam grandes estudos prospectivos integrando ampla triagem exposômica e metabólica antes do início da DPOC. Realizamos um estudo caso-controle aninhado em três coortes de base populacional europeias (Doetinchem Cohort Study, KORA, SAPALDIA) e analisamos 1473 amostras de plasma coletadas prospectivamente. A DPOC foi definida por uma relação VEF1/CVF pré-broncodilatação abaixo de 0,7 no seguimento (4-16 anos após coleta de sangue). Aplicamos cromatografia gasosa e líquida complementar de alta resolução (LC- e GC-HRMS), permitindo ampla cobertura do metabolismo endógeno e contaminantes ambientais exógenos, incluindo pesticidas, produtos químicos relacionados com o plástico e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Os controles mantiveram a função pulmonar normal e foram pareados aos casos de idade, sexo, tempo de seguimento e coleta de amostras. Foram realizados modelos de regressão logística condicional separados para cada característica metabolômica e utilizados Mummichog para predição das vias biológicas envolvidas. A taxa de descoberta falsa (FDR) foi controlada pelo procedimento de Benjamini-Hochberg. A confiabilidade da medida a longo prazo foi avaliada usando coeficientes de correlação intraclasse (ICCs) de amostras repetidas no Doetinchem Cohort Study.
O que encontraram
No total, milhares de características metabolômicas foram triadas, incluindo 724 compostos exógenos anotados, 13 metabólitos endógenos e 197 características que poderiam ser derivadas como ambas. Os níveis de intensidade de nicotina e cotinina foram estatisticamente significativamente associados à incidência de DPOC em um RDF de 10%, validando o quadro analítico e epidemiológico. Além dos marcadores relacionados ao tabagismo, menores níveis de butirilcarnitina foram associados ao aumento do risco de DPOC entre os nunca fumantes, implicando alterações no metabolismo mitocondrial de ácidos graxos como via potencial precoce, independentemente da exposição ao tabaco. Embora a maioria dos contaminantes ambientais triados, incluindo HAPs e pesticidas, não estivessem associados à DPOC com limiares de significância rigorosos, restringindo as análises aos metabólitos temporariamente estáveis identificou o metabólito inseticida fenil N-metilcarbamato como preditor.
Por que isso importa
Este estudo de metabolômica em larga escala, prospectivo e não direcionado, representa uma das avaliações mais abrangentes até o momento, tanto dos preditores metabólicos ambientais quanto endógenos da DPOC. Nossos achados demonstram a viabilidade do rastreamento molecular em toda a exposição anos antes do início da doença, identificam a butirilcarnitina como um novo preditor metabólico em nunca fumantes, e destacam a importância de se considerar a variabilidade temporal na epidemiologia metabolômica.
Tradução automática do resumo original, publicado em medRxiv sob licença CC BY. Os números são conferidos contra o original; siglas e termos técnicos podem variar.
O estudo original
Untargeted Screening of Environmental and Endogenous Metabolites and Risk of Incident COPD: A Prospective Study in Three European Populations
Max J. Oosterwegel, Anastasia Chrysovalantou Chatziioannou, Nivonirina Ranoroarivony Robinot, Pekka Keski-Rahkonen, Brooklynn R. McNeil, Randolph R. Singh, Gary W. Miller, Ayoung Jeong, Megi Vogli, Regin Pickford et al.