Rastreamento e avaliação de medicamentos alimentos homologia combinações de ervas para melhorar o envelhecimento ovariano induzido quimioterapia sob uma estrutura integrada multi-estratégia
PreprintSaúde PúblicaPré-publicação. Ainda não revisada por pares; não deve orientar conduta.
O que aconteceu
O envelhecimento ovariano representa uma séria ameaça à saúde reprodutiva das mulheres. As ervas de homologia medicina-alimentar (MFH), devido ao seu perfil de segurança favorável e adequação para uso a longo prazo, tornaram-se importantes recursos intervencionistas. No entanto, o rastreio de fórmulas convencionais baseia-se largamente em estatísticas empíricas e carece de provas mecanicistas e de uma estratégia sistemática de rastreio. Neste estudo, integramos análises transcriptômicas de células únicas, mineração de evidências de uso humano, perfilação química UPLC/Q-TOF-MS e modelos de representação molecular pré-treinados de proteínas para estabelecer uma estrutura multiestratégia para a descoberta de combinações de ervas MFH. Os conjuntos de dados transcriptômicos unicelulares relacionados ao envelhecimento ovariano da base de dados GEO foram analisados para identificar processos patológicos chave e alvos candidatos. As ervas MFH de alta frequência foram selecionadas por meio da mineração de prescrições clássicas e literatura clínica. Ao comparar seis combinações de representação pré-treinada proteico-molecular, ESM-T5 foi identificado para predição de afinidade composto-alvo e validado por simulação de dinâmica molecular e ensaios de ressonância de plasmon de superfície (SPR), identificando o par de ervas Astragalus-ginseng (Huangqi-Renshen) como o candidato principal. Foi realizada validação da expressão funcional de alvos-chave, e a eficácia de HXF e a expressão de moléculas relacionadas foram verificadas em um modelo de senescência celular KGN granulosa induzido por D-gal e um modelo de função ovariana induzido por ciclofosfamida. Este estudo propõe um fluxo de trabalho para a descoberta de fórmulas de plantas MFH impulsionadas por evidências de alvos de doença, restringidas por evidências de uso humano, triadas por modelos pré-treinados e avaliadas através de experimentos multi-nível; aplicando-a ao envelhecimento ovariano identificou Astragalus-ginseng como o par de ervas candidato principal. Outras simulações moleculares, validação da expressão funcional, ensaios celulares in vitro e experimentos em animais in vivo mostraram que Astragalus-ginseng ameliorou a função ovariana diminuída e fenótipos relacionados ao envelhecimento. Isso fornece uma referência estratégica escalável para o rastreamento orientado a mecanismos de combinações de plantas MFH e para o desenvolvimento de estratégias de intervenção contra doenças complexas
O que encontraram
A análise de células únicas revelou que o envelhecimento ovariano foi caracterizado por esteroidogênese prejudicada, comunicação MDK-NCL aumentada entre células granulosa e células imunes e remodelação da matriz extracelular, com CYP19A1, SERPINE1 e MDK como alvos-chave. Ao integrar a mineração de evidências de uso humano e a anotação do composto UPLC/Q-TOF-MS, foi estabelecida uma biblioteca de compostos MFH composta por 712 moléculas. A predição do ESM-T5, a simulação da dinâmica molecular (MD) e os ensaios de RPS confirmaram que múltiplos constituintes de Astragalus e ginseng apresentaram atividade de ligação favorável para alvos chave. No nível celular, o knockdown de MDK ou SERPINE1 atenuou o fenótipo de senescência, enquanto o knockdown de CYP19A1 o agravou. Experiências in vitro e in vivo demonstraram que Astragalus-ginseng ameliorou a senescência celular da granulosa e diminuiu a função ovariana em ratos, restaurou a esteroidogénese relacionada com o CYP19A1, desregulau a inflamação – e as moléculas relacionadas com o remodelamento da matriz, tais como SERPINE1 e IL18, e reduziu os sinais de colocalização MDK-NCL
Por que isso importa
Este estudo estabeleceu um framework de triagem multi-estratégia integrando a decodificação do mecanismo da doença, restrições de evidência do uso humano e predição do modelo pré-treinado, e identificou Astragalus-ginseng como um par de ervas candidato para melhorar o envelhecimento ovariano. Seus efeitos podem estar associados à promoção da esteroidogênese, suprimindo a inflamação e remodelamento matricial relacionada à SERPINE1/IL18 e modulando a sinalização MDK–NCL. Estes achados fornecem uma referência estratégica para a descoberta orientada para o mecanismo de combinações de plantas MFH
Tradução automática do resumo original, publicado em bioRxiv sob licença CC BY. Os números são conferidos contra o original; siglas e termos técnicos podem variar.
O estudo original
Screening and evaluation of medicine food homology herbal combinations for ameliorating chemotherapy induced ovarian aging under an integrated multi-strategy framework
jinmei Zhang, Xia Chen, Yahui Cao, Yaou Liu, Nan Ning, Weijie Bian, Xiangning Yang, Yanlei Guo, Jin Zeng