RAGE medeia a dor inflamatória induzida pelo LPS na pele humana - um estudo cruzado completo com dupla ocultação, randomizado e controlado com placebo

O que aconteceu

A dor inflamatória é um grande desafio clínico, mas faltam modelos humanos apropriados que mimetizem a infecção local. Estabelecemos um modelo de dor humana baseado na administração intradérmica de lipopolissacarídeo, componente de bactérias Gram-negativas, e investigamos o curso temporal e os mecanismos moleculares subjacentes de hipersensibilidade à dor inflamatória. Um estudo piloto controlado por placebo com 12 indivíduos saudáveis demonstrou que a injecção intradérmica de lipopolissacarídeo induz um pico de hiperemia a 4,5 h e um pico de hipersensibilidade mecânica a 6 h. A hipersensibilidade a injecções cada vez mais ácidas e a picada mecânica dura mais do que a hiperemia. O estudo principal crossover completo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo (NCT07092215) incluiu 40 indivíduos saudáveis e investigou o papel do Receptor para os produtos avançados da Glicação Final. A hipótese primária foi: "O fluxo sanguíneo é diferente nas manchas cutâneas injetadas por lipopolissacarídeos em comparação com as manchas cutâneas injetadas por lipopolissacarídeos em que o azeliragon é administrado concomitantemente". As duas hipóteses secundárias foram: 'A dor induzida por ácido é diferente nas manchas cutâneas injetadas por lipopolissacarídeo em comparação com as manchas cutâneas injetadas por lipopolissacarídeo em que o azeliragon é co-injetado' e 'A dor induzida por pinça mecânica é diferente nas manchas cutâneas injetadas por lipopolissacarídeo em comparação com as manchas cutâneas injetadas por lipopolissacarídeo em que o azeliragon é co-injetado'. A co- injecção do antagonista respectivo azeliragon reduz largamente a hiperemia induzida por lipopolissacarídeos (-87%) e atenua significativamente a hipersensibilidade a estímulos mecânicos (-55%) e cada vez mais ácidos (-40%). Em contraste, o antagonista Toll-like receptor 4 resatorvid não tem efeito sobre estas leituras. Tanto na pele anterior como inflamada, o antagonista TRPV1 BCTC inibe a maioria da dor induzida pelo ácido. A inflamação induzida pelo lipopolissacarídeo provoca uma mudança substancial na sensibilidade do pH da dor, sugerindo que mesmo a acidificação tecidual leve contribui para a dor inflamatória. O modelo de inflamação da pele lipopolissacarídeo humano depende em grande parte do Receptor para produtos finais avançados da Glicação, destacando seu potencial como alvo na inflamação.