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Priorizando determinantes da inflamação sistêmica através de fenótipos moleculares, fisiológicos e de doenças.

PreprintSaúde Pública
Imagem de arquivo, ilustrativa — não é do estudo. Luzes das cidades do meio-oeste dos Estados Unidos à noite, vistas do espaço. NASA Earth Observatory · domínio público · Wikimedia Commons

PreprintNível 3 · Ciência emergentemedRxiv26 out 20260 citações

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Pré-publicação. Ainda não revisada por pares; não deve orientar conduta.

O que aconteceu

A inflamação sistêmica tem sido amplamente estudada como um condutor de doenças, mas seus determinantes a montante permanecem pouco compreendidos. Realizamos um estudo de randomização mendelian em larga escala de duas amostras avaliando potenciais efeitos causais de 3.213 características moleculares, fisiológicas e da doença sobre a interleucina-6 circulante e proteína C reativa. Estes incluíram 2.923 proteômicos, 249 metabolômicos, 17 cardiometabólicos, 7 neuropsiquiátricos, 8 imunomediados inflamatórios e 9 infecções relacionadas. Os instrumentos genéticos de estudos de associação genômica foram analisados utilizando-se os métodos de variância inversa ponderada, mediana ponderada e MR-Egger, com correção de testes múltiplos. Coerência entre os métodos informou robustez, e RM bidirecional avaliou causação reversa.

O que encontraram

Após a correção de Bonferroni, 72 traços mostraram evidências de potenciais efeitos causais sobre a PCR e 9 sobre a IL-6.A PCR foi predominantemente influenciada por características metabolômicas, particularmente medidas de lipídios e ácidos graxos. Adiposidade geneticamente próxima (índice de massa corporal e obesidade), lipoproteínas ricas em triglicérides, glicoproteínas acetils (GlycA) e apolipoproteína E aumentaram a PCR, enquanto colesterols relacionados com HDL, ácidos graxos poliinsaturados e glutamina diminuíram a PCR. A maioria das associações foi consistente com os métodos de RM. A IL-6 foi influenciada principalmente pela adiposidade e medidas lipídicas relacionadas ao HDL, com efeitos geralmente menores e suporte limitado a partir de análises de sensibilidade. As análises bidirecionais forneceram pouca evidência de que a PCR impulsiona diretamente as características metabólicas quando restritas aos instrumentos de ação cis, enquanto a sinalização de IL-6 geneticamente proxiada apresentou efeitos a jusante consistentes na concentração e composição de partículas HDL.

Por que isso importa

A adiposidade é um determinante compartilhado a montante de ambos os biomarcadores, com efeitos mais fortes e mais amplos sobre a PCR. Esses achados sugerem que a PCR integra a carga inflamatória sistêmica a jusante, enquanto a IL-6 reflete um processo mais regulado e dependente do contexto. Ao mudar o foco da inflamação como causa para a inflamação como consequência, este estudo mapeia potenciais fatores causais da inflamação sistêmica em um amplo espectro de características e vias, identifica vias que ligam a inflamação com doenças cardiometabólicas e inflamatórias, e fornece um recurso para priorizar determinantes a montante para investigação mecanicista e direcionamento terapêutico. Após a correção de Bonferroni, observou-se evidência de potenciais efeitos causais para 72 características na PCR e 9 características na IL-6. A PCR foi predominantemente influenciada por características metabolômicas, especialmente medidas de lipídios e ácidos graxos. Adiposidade geneticamente próxima (índice de massa corporal e obesidade), lipoproteínas ricas em triglicérides, glicoproteína acetils (GlycA) e apolipoproteína E aumentaram os níveis de PCR, enquanto colesterols relacionados com HDL, ácidos graxos poliinsaturados e glutamina diminuíram a PCR. A maioria das associações foi consistente entre os métodos de RM, apoiando a robustez desses resultados. Como esperado, a IL-6 teve grande efeito na PCR. A IL-6 foi influenciada principalmente pela adiposidade e medidas lipídicas relacionadas ao HDL, com tamanhos de efeito geralmente menores e suporte limitado em análises de sensibilidade. Análises bidirecionais indicaram pouca evidência de que a PCR impulsiona diretamente as características metabólicas quando restrita a instrumentos de ação cis, enquanto a sinalização de IL-6 geneticamente próxima mostrou efeitos consistentes na concentração e composição de partículas HDL. A adiposidade é um determinante compartilhado a montante de ambos os biomarcadores inflamatórios, com efeitos mais fortes e mais amplos na PCR. Esses achados sugerem que a PCR atua como uma leitura a jusante integrada da carga inflamatória sistêmica, enquanto a IL-6 reflete um processo mais regulado e dependente do contexto. Nosso trabalho esclarece traços que podem influenciar causalmente a inflamação sistêmica e destaca as vias biológicas que ligam a inflamação a doenças cardiometabólicas e inflamatórias. Ao mapear os determinantes a montante da IL-6 e da PCR, fornecemos também um recurso para priorizar os principais condutores para o estudo mecanicista e o direcionamento terapêutico.

Tradução automática do resumo original, publicado em medRxiv sob licença CC BY. Os números são conferidos contra o original; siglas e termos técnicos podem variar.

O estudo original

Prioritising determinants of systemic inflammation across molecular, physiological and disease phenotypes.

Freya R Shepherd, Chloe Slaney, Hannah. J. Jones, Christina Dardani, Evie Stergiakouli, Eleanor Sanderson, FW Hamilton, Daniel B. Rosoff, Nils Kappelmann, Tom R. Gaunt et al.

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