Perfil de metilação de DNA revela novos subconjuntos de rabdomiossarcoma com propriedades histológicas, genéticas e clínicas distintas

O que aconteceu

Rabdomiossarcoma (RMS) é o sarcoma pediátrico de partes moles mais comum, e é comumente dividido em fusion-positivo (FP) (predominantemente PAX3:: FOXO1 ou PAX7:: FOXO1) e fusão-negativo (FN) subtipos. Com base em nosso achado anterior de diferentes padrões de metilação de DNA nos subtipos FP e FN, hipotetizamos que existem subconjuntos definidos para metilação dentro dos subtipos FP e FN que estão associados a diferenças clínicas e biológicas distintas. Para explorar essa hipótese, examinamos os perfis de metilação de duas grandes coortes independentes de tumores RMS, e avaliamos histologia, estado de fusão, mutações, número de cópia e parâmetros clínicos nos subconjuntos definidos por esta análise de metilação. Nosso estudo confirma a presença de dois subconjuntos principais (FN1 e FN2) em FN RMS, bem como PAX3::FOXO1- e PAX7::FOXO1-subconjuntos enriquecidos em FP RMS. O maior subconjunto FN2 mostra histologia embrionária típica e mutações frequentes na via de sinalização RAS. Em contraste, o subconjunto FN1 é heterogêneo e consiste em múltiplos grupos distintos, incluindo o grupo mutante MYOD1 previamente reconhecido, bem como vários grupos novos. O grupo AFN consiste em tumores de NF com histologia alveolar, amplificação frequente do MYCL ou MYCN e mau resultado. O grupo FN1/E consiste em tumores de FN com histologia embrionária e maior frequência de histologia botrioide e amplificação de MDM2 e menor frequência de mutações na via RAS, mutações de BCOR e ganho de cromossomo 8 do que o subconjunto FN2. O grupo FN1/O é um grupo heterogêneo de tumores e pode ainda ser dividido em grupos com contaminação celular normal de alto nível, tumores RMS raros e tumores não-RMS. Em resumo, o perfil de metilação do DNA fornece uma abordagem útil para subdividir a família RMS de tumores de partes moles em subgrupos mais homogêneos, possibilitando assim avanços nos estudos clínicos e biológicos da RMS.