Paisagem metabólica de erros inatos do metabolismo

O que aconteceu

Metabolômica é uma poderosa ferramenta para identificar as complexas características metabólicas das doenças humanas. Erros inatos do metabolismo (IMS) são doenças mendelianas causadas por defeitos herdados em enzimas metabólicas, transportadores de nutrientes e outros componentes da rede metabólica humana. O uso de metabolômica para avaliar anomalias metabólicas em pacientes com EIM pode ajudar a caracterizar essas doenças e esclarecer o impacto das variantes genômicas. Apresentamos aqui uma coorte de 474 indivíduos recrutados em clínicas de doença mendeliana, incluindo 242 pacientes com IEMs conhecidos ou suspeitos e seus familiares. Através da metabolômica das linhas plasmáticas e fibroblastas derivadas do paciente, descobrimos alterações metabólicas específicas do genótipo em 57 diferentes EIMs, proporcionando uma visão detalhada do impacto de defeitos metabólicos únicos em humanos. Relatamos amplas associações metabólitos-metabolitos e mostramos como as saídas da congruência intermetabolítica ajudam a identificar defeitos metabólicos em EIMs. Comparando anomalias metabólicas entre plasma e fibroblastos do mesmo paciente, identificamos diferenças marcantes no impacto sistêmico e celular-autônomo dos EIMs. Mostramos como padrões compartilhados de anomalias metabolômicas podem ajudar a categorizar pacientes com suspeita de EIMs, proporcionando clareza diagnóstica para identificar defeitos genéticos causadores. Este estudo fornece recursos que incluem uma base de dados de características metabolômicas no sangue e células de dezenas de doenças raras, e ferramentas analíticas para ajudar na análise de dados e no avanço da compreensão de aberrações metabólicas geneticamente ditadas em humanos.