Organização de nicho espacial forma heterogeneidade clínica no sarcoma de Ewing

O que aconteceu

O sarcoma de Ewing (EwS) é um câncer pediátrico agressivo FET::ETS orientado pela fusão caracterizada por histologia monomorfo e poucas mutações adicionais do condutor, mas resultados altamente variáveis. Aqui, analisamos a EwS e seu microambiente em resolução única e espacial em 135 pacientes. Nossa análise de mais de 3 milhões de células revela que as células EwS se estabilizam em cinco estados transcricionais recorrentes, incluindo atividade de fusão, proliferação, resposta ao interferon e hipóxia, dentro de um microambiente contendo doze tipos de células estromais e imunes. Os dados revelaram oito nichos definidos por configurações recorrentes de tumores vizinhos e células TME. Quatro nichos abrigaram um distinto estado de células tumorais da EwS, enquanto a composição da EMT foi a característica dos outros quatro. Os nichos tumorais apresentaram padrões recorrentes de co-localização e segregação organizados ao longo de gradientes perivasculares para necróticos ou em torno de infiltrados imunes localizados, revelando a organização espacial do crescimento da EwS. A composição dos nichos estratificava os pacientes em quatro tipos de EEwS com distintos padrões de sobrevida global, os quais foram validados em duas coortes independentes de pacientes de EEwS perfiladas por transcriptomics de nível global. Notadamente, identificamos um tipo de EwS Reativo Imune Imune previamente não reconhecido, caracterizado por células tumorais ativadas por interferon e sobrevida favorável do paciente, revelando a sinalização tumoral-intrínseca do interferon como um novo eixo prognóstico. O Fusion Ative EwS foi confirmado para apresentar resultados favoráveis, enquanto o EwS enriquecido com TME e o EwS Proliferativo apresentaram sobrevida intermediária e pobre, respectivamente. Esses achados estabelecem a organização do nicho espacial como uma camada clinicamente relevante da heterogeneidade da EwS.