O que podemos aprender sobre a fisiopatologia da ELA dos neurônios motores derivados do iPSC que abrigam mutações do TARBDP: uma revisão sistemática

O que aconteceu

Os neurônios motores degeneradores de pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA) são caracterizados pelo acúmulo de agregados citoplasmáticos, enriquecidos especificamente em TDP-43 ubiquitinado. Expressos principalmente no núcleo e parcialmente no citoplasma para executar seu papel no metabolismo do RNA, os mecanismos exatos que levam o TDP-43 a se agregar na doença ainda não foram descritos. Desdobrar esses processos poderia nos aproximar do desenvolvimento eficaz de drogas que está faltando drasticamente no campo de pesquisa da ALS. As células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) oferecem uma plataforma promissora para estudar a patogênese da ELA diretamente nos antecedentes genéticos humanos relevantes de pacientes com ELA. Desde 2012, mais de 30 estudos publicados investigaram características celulares e subcelulares alteradas em neurônios motores derivados do iPSC de pacientes com ELA que abrigam mutações no gene TARDP (codificação para a proteína TDP-43). No entanto, há discrepâncias nos resultados obtidos, o que põe em questão a relevância desse modelo para a modelagem da ELA e seu uso para o desenvolvimento de fármacos. Assim, há necessidade, em campo, de um layout e resumo claros e detalhados de todos os dados publicados sobre modelagem de ELA utilizando neurônios motores derivados do TARDPP mutante iPSC. Nesta revisão sistemática, analisamos todas as avaliações fenotípicas que foram feitas em neurônios motores derivados do iPSC derivados de pacientes com ELA TARDB na morfologia, funcionalidade e viabilidade dessas células. Também analisamos se este modelo recapitula a patologia da ELA in vitro, comparando estudos que analisaram TDP-43 e agregação de neurofilamentos, bem como a dinâmica de grânulos de estresse. É importante ressaltar que comparamos os detalhes técnicos de todos os estudos discutidos, como protocolo de diferenciação, idade e pureza dos neurônios motores utilizados e método de quantificação, a fim de discutir como todos esses parâmetros afetam os fenótipos observados. Por fim, também expandimos nossa revisão para todos os outros diferentes tipos de células que foram diferenciados de TARDB iPSCs, destacando mecanismos autônomos não celulares da fisiopatologia TDP-43-ALS. Ao integrar os achados entre os estudos, esta revisão identifica semelhanças e discrepâncias, discute avanços e limitações metodológicas e destaca potenciais alvos terapêuticos revelados por meio de modelos derivados do TARDP iPSC.