O Estromal COL12A1 define um nicho de matriz extracelular pró-invasiva em neoplasias mucinosas apendiciais e pseudomixoma peritonei

O que aconteceu

Pseudomyxoma peritonei (PMP) é uma malignidade peritoneal incomum, mais frequentemente decorrente de neoplasias mucinosas apendiciais (NAMs), em que a progressão tumoral é acompanhada por extensa acumulação de muco. Embora a PMP seja clinicamente dominada pela disseminação peritoneal, a matriz estromal deixa pistas que suportam invasão e formação de nicho metastático permanecem mal definidas. Aqui, perfilamos o nicho da matriz extracelular a partir de amostras de pacientes com PMP, e mostramos que as AMNs e metástases peritoneais (PMs) exibem marcada remodelação da ECM, incluindo enriquecimento de mucinas, componentes da matriz fibrilar e reguladores estromais da arquitetura do colágeno. Modelos de matriz tridimensionais demonstram que a invasão celular da PMP é fortemente influenciada pela composição da ECM, com ambientes ricos em colágeno/fibronectina promovendo invasão e selecionados proteoglicanos ricos em leucina (SLRPs) atenuando essa resposta. A análise da organização do colágeno revela aumento da deposição, densidade e alinhamento da matriz em lesões metastáticas, consistente com o desenvolvimento de um nicho estromal pró-invasivo remodelado. Entre as proteínas da matriz alterada, o COL12A1 é proeminentemente regulado em doenças primárias e peritoneals e é enriquecido dentro do compartimento estromal. Experimentos funcionais de co-cultura mostram ainda que os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) que expressam COL12A1 aumentam a invasão celular do PMP, enquanto o silenciamento do COL12A1 em CAFs reduz esse efeito pró-invasivo. Esses achados identificam o COL12A1 estromal como um componente chave do nicho da matriz PMP e sugerem que a remodelação dependente do colágeno XII do microambiente tumoral pode contribuir para a disseminação e estabelecimento da doença metastática. Juntos, nossos dados indicam que o AMN humano e o PMP possuem uma matriz extracelular remodelada composicional e arquiteturalmente, dentro da qual o COL12A1 estromal suporta a invasão de células tumorais guiadas por CAF.