Neoadjuvante PD1 mais bloqueio de controle imunológico CTLA-4 em glioblastoma recorrente ressecável cirurgicamente: um ensaio de janela de oportunidade cirúrgica randomizado

O que aconteceu

Realizamos um ensaio de janela de oportunidade cirúrgica aleatória ( NCT04606316 ) em glioblastoma recorrente e ressecável. Entre 2021 e 2024, 71 pacientes foram rastreados e 63 foram randomizados (população de intenção de tratar [ITT]) e 58 receberam tratamento do estudo. Os pacientes receberam bloqueio de controle imunológico pré-cirúrgico (ICB) com dupla anti-PD1 nivolumab + ipilimumab anti-CTLA4 (Arm 1), nivolumab isolado (Arm 2) ou placebo (Arm 3). Após a cirurgia, Braços 1 e 3 receberam ICB duplo, enquanto Braço 2 continuou nivolumab até progressão ou toxicidade inaceitável. O objetivo primário, densidade de linfócitos infiltrantes do tumor (TIL), foi atingido para o braço 1, uma vez que o ICB duplo neoadjuvante aumentou significativamente a densidade de TIL em comparação com o controle não tratado (Arm 3). Como objetivo secundário, a mediana da sobrevivência global na população ITT foi de 402 dias (IC 95%, 265-571) entre os pacientes que receberam ICB duplo (Arms 1 e 3) e 273 dias (IC 95%, 166-506) para os que receberam nivolumab isoladamente (Arm 2). Não foram observadas toxicidades inesperadas. Análises exploratórias mostraram que o ICB duplo induziu ativação imune robusta intratumoral e sistêmica, incluindo aumento da expressão gênica relacionada ao interferão no sangue. A maior densidade de LIT e a indução precoce da assinatura de interferon sistêmico foram associadas à melhora da sobrevida, enquanto que a carga de mutação tumoral não foi. Nossos resultados demonstram atividade farmacodinâmica do ICB duplo em glioblastoma, com resultados de sobrevida comparando favoravelmente a estudos semelhantes.