Mutações oncogênicas PIK3CA causam corrupção de nichos seletivos da linhagem

O que aconteceu

Ativando mutações PIK3CA ocorrem no câncer e também distúrbios de supercrescimento não malignos, em que marcada linhagem-seletividade da patologia é característica. No entanto, a base de tais efeitos dependentes do contexto permanece pouco compreendida. Aqui, combinando os modelos iPSC de desenvolvimento vascular, derivado do paciente e desenvolvido pela CRISPR, com as análises de sinalização de células únicas e transcriptômicas, demonstramos que a identidade da linhagem molda as consequências de variantes PIK3CA fracas e fortemente ativadoras. Isso é evidente mesmo entre os diferentes subtipos endoteliais vasculares: apesar da ativação semelhante induzida por mutação PI3K/AKT em linhagens arteriais e venosas, o endotélio venoso mutante ativou seletivamente um programa transcricional endotelial para mesenquimal. Isto foi acompanhado por hipersecreção do fator de crescimento hepatócitos alelo-dependente (HGF), induzindo remodelagem venosa-seletiva do nicho de sinalização. Embora a inibição da PI3K seletiva por mutantes pudesse impedir o desenvolvimento de organoides venosos malformados, não reverteu malformações estabelecidas. Nossos achados vinculam, assim, a sinalização oncogênica célula-intrínseca à corrupção de nicho seletivo da linhagem e à patologia tecidual dependente do contexto. Juntamente com evidências genéticas humanas que implicam variantes ativadoras no MET, o receptor de HGF, em malformações linfovenosas, esses resultados motivam os testes combinados de inibição mutante PI3K e MET para atingir tanto a sinalização oncogênica célula-intrinseca quanto suas consequências não-autônomas.