Mutações ATM em neoplasias mielodisplásicas, leucemia mieloide aguda e neoplasias mieloproliferativas: revisão sistemática

O que aconteceu

Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM), uma quinase central na resposta de dano ao DNA, é recorrentemente alterada através destas doenças, incluindo neoplasias mielodisplásicas (MDS), leucemia mielóide aguda (AML), e neoplasias mieloproliferativas (MPN), mas seu significado clínico permanece pouco reconhecido. Realizamos uma revisão sistemática com registro PROSPERO (CRD420251142673) para avaliar o impacto prognóstico e biológico das alterações do ATM em MDS, LMA e NPM. Dez estudos atenderam aos critérios de inclusão. Na SMD, as alterações na ATM mostraram queda consistente da regulação, hipermetilação e predomínio de mutações oncogênicas missense, com metilação significativamente enriquecida nos casos que evoluíram para LMA. Na LMA, a expressão reduzida do gene ATM, muitas vezes impulsionada por miR-100 ou miR-181a, foi associada ao aumento da proliferação de blastos, enquanto a variante genética ATM rs3092856 correlacionou-se com quimiorresistência e sobrevida inferior. Evidências em NPM/LMC, embora limitadas, sugerem que polimorfismos ATM, como rs228593, rs3092856 (C4138T), -5144A>T (rs228589), c.5753G>C, c.346A>G, c.4060C>A e a variante germinativa L2307F, contribuem para a suscetibilidade da doença e estratificação prognóstica adversa. Coletivamente, as evidências atuais suportam alterações na ATM como biomarcadores clinicamente relevantes em neoplasias mieloides, embora seu papel funcional na patogênese da doença permaneça incompleto. Ao invés de estabelecer a ATM apenas como marcador prognóstico, esforços futuros devem priorizar a caracterização de vulnerabilidades terapêuticas relacionadas à ATM e integrar o status da ATM em painéis moleculares orientados para o tratamento para orientar intervenções baseadas em precisão em doenças mielóides.