Modulação da atividade tipo convulsão planária através de medicamentos anticonvulsivos

O que aconteceu

A exposição química aguda a compostos organofosforados (PO) resultantes de ataques terroristas ou envenenamentos acidentais constitui uma ameaça grave para a saúde humana. A inibição da acetilcolinesterase devido à exposição aguda à OP provoca uma crise colinérgica, manifestada como aumento das secreções, desconforto respiratório, perda de consciência, convulsões e, em última análise, morte se não tratada. As benzodiazepinas, como o midazolam, são actualmente utilizadas para parar as crises induzidas pela OP, mas devem ser administradas minutos após a exposição para serem eficazes. Isso torna o midazolam impraticável para emergências civis em larga escala. Assim, há a necessidade de identificar novos medicamentos anticonvulsivos (ASMs) que sejam igualmente eficazes mesmo quando administrados posteriormente. Tem sido desafiador identificar tais compostos com testes tradicionais de mamíferos; ensaios de triagem de alto rendimento que podem avaliar rapidamente e de forma econômica muitos candidatos para o seu potencial como um ASM são necessários. Os planários são invertebrados aquáticos que são modelos de organismos adequados para estudos de neurotoxicidade da OP devido à conservação de alvos de OP e sua capacidade de metabolizar POs. Aqui, nós construímos em nosso trabalho anterior que introduziu um pipeline computacional de análise de imagem para quantificar atividade planariana semelhante a crises (pSLA) em duas espécies planarianas (Dugesia japonica e Girardia dorotocephala). Utilizamos previamente essa abordagem para caracterizar o LPSp após exposição aguda (até 30 minutos) a compostos sizurogênicos. No presente estudo, questionamos se o pSLA induzido pelo paratião de pesticidas OP, pentilenotetrazol ou NMDA poderia ser resgatado por coexposição a quatro MSA: midazolam, topiramato, MK-801 e carbamazepina. Todos os ASM testados foram eficazes na redução do pSLA induzido pelo paratião em uma espécie planariana. No entanto, as respostas ASM variaram substancialmente entre proconvulsivantes e espécies planárias. A definição dos mecanismos moleculares subjacentes ao pSLA será essencial para o estabelecimento de planárias como um modelo confiável para a descoberta do ASM.