Modelação farmacocinética semi-mecanística da população conjunta do fármaco antituberculose nova Sorfequilina e seu metabolismo M3 em voluntários saudáveis

O que aconteceu

Sorfequilina é um novo diário de desenvolvimento para o tratamento da tuberculose. Os dados in vitro sugerem metabolismo através do CYP3A4, carregando o potencial para metabolismo pré- sistêmico e interações fármaco- fármaco. O seu principal metabolito, M3, é farmacologicamente ativo. Desenvolvemos um modelo farmacocinético semimecanístico da população articular de sorfequilina e M3 em voluntários saudáveis. Os dados foram agrupados a partir de dois estudos (CL-001 e CL-002). O CL-001 compreendeu uma parte de dose única (10-800 mg suspensão em jejum mais 100 mg administrada), uma parte de dose múltipla (25, 75 ou 200 mg/dia durante 14 dias, alimentada) e uma avaliação relativa da biodisponibilidade, incluindo 100 mg em forma de comprimido em condições alimentadas e em jejum. Na CL-002, os participantes receberam suspensão de 200 mg/dia por 8 dias, seguida de 165 mg/dia por 4 dias. As concentrações plasmáticas foram quantificadas utilizando HPLC-MS/MS, e modelagem farmacocinética e simulações foram realizadas em NONMEM. Um modelo de disposição de três compartimentos para ambos os analitos, com absorção de trânsito-compartimento, descreveu adequadamente os dados. Supôs-se que uma fracção da dose fosse absorvida como M3 devido ao metabolismo da primeira passagem intestinal. Esta fração foi de 46% (IC 95%: 41%-50%) em jejum e 15% (13%-19%) em participantes alimentados. A biodisponibilidade global diminuiu em 46% (32%- 61%) com doses em jejum ≥ 400 mg. As simulações baseadas em modelos mostraram que as exposições para todos os regimes investigados permaneceram abaixo dos valores de referência de segurança. Os alimentos reduziram a fracção da dose de sorfequilina absorvida como M3, provavelmente devido ao metabolismo limitado da primeira passagem intestinal. O modelo desenvolvido fornece uma plataforma inicial para futuras análises farmacocinéticas/ farmacodinâmicas e simulação das exposições de ambos os analitos em cenários de interação medicamentosa.