Mapeamento fino de uma meta-análise de 98.374 casos de enxaqueca identifica 181 conjuntos de variantes causais candidatas

O que aconteceu

A enxaqueca é uma desordem neurovascular altamente prevalente para a qual estudos de associação genômica (GWAS) identificaram mais de cem loci de risco, mas as variantes causais e genes permanecem na maioria desconhecidos. Aqui, meta-analisamos três GWAS de enxaqueca incluindo 98.374 casos e 869.160 controles e identificamos 122 locais de risco independentes dos quais 35 eram novos. O mapeamento fino de uma meta-análise é desafiador porque algumas variantes podem estar ausentes de alguns estudos participantes e informações precisas de desequilíbrio de ligação (LD) das variantes não estão muitas vezes disponíveis. Aqui, usando o LD exato na amostra, primeiro investigamos quais estatísticas poderiam capturar de forma confiável a qualidade do mapeamento fino quando somente o LD de referência está disponível. Observamos que o número posterior esperado de variantes causais melhor distingue entre os resultados de alta e baixa qualidade. Em seguida, realizamos mapeamento fino para 102 regiões de risco autossômico utilizando o FINEMAP. Produzimos mapeamento fino de alta qualidade para 93 regiões e definimos 181 conjuntos credíveis distintos. Entre os conjuntos credíveis de alta qualidade estão 7 variantes com probabilidade de inclusão posterior muito alta (PIP > 0,9) e 2 variantes missense com PIP > 0,5 (rs6330 em NGF e rs1133400 em INPP5A). Para 35 sinais de associação, conseguimos reduzir o conjunto de potenciais variantes de risco para no máximo 5 variantes.