MAGEA3/6 específico de testículos Regular a glicólise para promover a flexibilidade metabólica e revelar vulnerabilidades terapêuticas em células cancerosas pancreáticas

O que aconteceu

O adenocarcinoma ductal pancreático (APD) é um tumor agressivo caracterizado pela plasticidade metabólica que permite que as células cancerígenas sobrevivam à privação de nutrientes e estresse terapêutico. Os antigênios associados ao melanoma A3 e A6 (MAGEA3/6), membros da família do antigênio câncer- testículo com um papel protector anteriormente identificado na espermatogénese durante o stress nutricional, foram implicados na progressão do câncer e na regulação metabólica. Entretanto, sua contribuição para a adaptação metabólica no câncer de pâncreas permanece pouco compreendida. Aqui, investigamos os mecanismos moleculares subjacentes à resistência mediada pela MAGEA3/6 à inibição glicolítica utilizando modelos complementares de ganho e perda de função, inibição farmacológica das vias metabólicas, ensaios metabólicos celulares e análises transcriptômicas integradas, proteômicas, metabolômicas e lipidotômicas. A expressão MAGEA3/6 aumentou a resistência à 2-deoxi-D-glicose (2-DG), com células MAGEA6-exprimindo MIA PaCa-2 exibindo um aumento superior a 2,5 vezes na concentração inibitória semimáxima (IC50). Por outro lado, a depleção do MAGEA3/6 reduziu o crescimento e migração clonogênica e aumentou a sensibilidade para 2-DG. A resistência persistiu apesar da inibição farmacológica da mTORC1, a via do fosfato pentose, ou glutaminase, sugerindo adaptações metabólicas para além destas vias. Inesperadamente, a expressão de MAGEA6 foi associada ao aumento e não à diminuição da abundância proteica de AMPK1, contrastando com a degradação de MAGEA3/6 mediada anteriormente e sugerindo regulação dependente do contexto deste regulador mestre do metabolismo celular. MAGEA6 também reduziu a abundância de hexoquinase HK1 e HK2 enquanto aumentava várias enzimas glicolíticas a jusante, revelando regulação discordante da glicólise. Análises de cavalos marinhos e perfilamento multi-ômico integrado identificaram extensa remodelação do metabolismo mitocondrial, metabolismo glutamina-aspartato, composição fosfolipídica, armazenamento lipídico e homeostase redox. Curiosamente, apesar da resistência aumentada à inibição glicolítica, as células expresoras do MAGEA6 apresentaram maior sensibilidade ao estresse oxidativo induzido pelo peróxido de hidrogênio, revelando uma potencial vulnerabilidade metabólica. Dado que o MAGEA3/6 é fisiologicamente expresso principalmente na linhagem germinativa masculina durante a espermatogênese precoce, um processo altamente sensível ao estresse metabólico e oxidativo, esses achados também levantam questões importantes sobre seus papéis fisiológicos na proteção das células germinativas em desenvolvimento e na manutenção da homeostase metabólica e redox. Juntos, nossos achados reconhecem o MAGEA3/6 como reguladores da plasticidade metabólica no CAD e destacam como a compreensão de suas funções moleculares tanto na espermatogênese quanto no câncer pode revelar vulnerabilidades metabólicas previamente não reconhecidas e potenciais oportunidades terapêuticas.