Linzagolix versus leuprorelina em mulheres japonesas com leiomiomas uterinos: ensaio de fase 3, randomizado, controlado por ativos e não inferioridade

O que aconteceu

Como se compara a eficácia do linzagolix (um antagonista do receptor da hormônio libertadora da gonadotropina [GnRH]) com a leuprorelina (um agonista da GnRH) no tratamento de hemorragia menstrual pesada (HMB) em pacientes com leiomiomas uterinos? As reduções na hemorragia menstrual com linzagolix foram rapidamente atingidas, não inferiores à leuprorrelina nas Semanas 6-12 e mantiveram-se durante 24 semanas de tratamento. Os agonistas GnRH são comumente usados para controlar os sintomas de leiomiomas uterinos; no entanto, eles também estão associados com a perda de densidade mineral óssea (DMO), um agravamento inicial dos sintomas (efeito de inflamação), e recuperação hipofisária tardia após a cessação do tratamento. Linzagolix é um antagonista do receptor GnRH que pode superar as limitações dos agonistas GnRH, embora a segurança e eficácia comparativas ainda não tenham sido avaliadas. Trata-se de um estudo de fase 3, controlado por ativos, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, grupo paralelo, não inferioridade, realizado no Japão entre outubro de 2022 e agosto de 2024. No total, 287 pacientes foram randomizados 1:1 para linzagolix oral 200 mg uma vez por dia (mais leuprorelina placebo; n = 143) ou leuprorelina subcutânea 1,88 mg cada 4 semanas (mais linzagolix placebo; n = 144) durante 24 semanas. Os pacientes foram randomizados por meio de um sistema interativo de resposta web, estratificados pela presença de sintomas de dor. Os pacientes elegíveis eram mulheres pré-menopáusicas (idade ≥20 anos) com leiomiomas uterinos e BLH. As principais avaliações ao longo do período de tratamento incluíram hemorragia menstrual (medida com base no Pictorial Blood Loss Assessment Chart [PBAC], dor (medida com base numa escala numérica), hemoglobina sanguínea, mioma e volumes uterinos (medidas por ecografia transvaginal), gravidade e qualidade de vida dos sintomas notificados pelo paciente, estradiol plasmático, acontecimentos adversos (EA) e DMO. Ao final do tratamento, os pacientes entraram em um período de seguimento de até 24 semanas, durante o qual estradiol plasmático, DMO e recuperação menstrual foram avaliados. O objetivo primário foi a proporção de pacientes com uma pontuação total de PBAC < 10 das Semanas 6 a 12 do período de tratamento (margem de não inferioridade, -15%). O financiamento do estudo e o apoio à escrita médica de terceiros foram fornecidos pela Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. O responsável pelo estudo participou do desenho do estudo, da coleta, análise e interpretação dos dados e do desenvolvimento do manuscrito. Y.O. e T.H. relatam a escrita médica e as taxas de consultoria de ensaios clínicos da Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. H.T. relata pedidos de patente com Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. H.T., A.K., e F.S. são funcionários da Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. NCT05440383. 27 de junho de 2022. 11 de outubro de 2022.

O que encontraram

From Weeks 6 to 12, the proportion of patients with a total PBAC score <10 was 89.9% (95% CI, 83.7, 94.4) in the linzagolix group, which was non-inferior to 90.8% (84.7, 95.0) in the leuprorelin group (difference, -0.9% [-8.6, 6.9]). Reductions in menstrual bleeding were rapidly achieved with linzagolix; median time to a total PBAC score <10 was significantly shorter in the linzagolix group versus leuprorelin (6.0 vs 20.0 days; P = 0.023). Improvements in pain, haemoglobin, myoma/uterine volumes, and patient-reported outcomes were comparable between groups over 24 weeks, with earlier reductions in pain and myoma/uterine volumes observed in the linzagolix group. Mean plasma oestradiol levels were rapidly reduced to <20 pg/ml by Week 2 in the linzagolix group (without the flare-up effect seen in the leuprorelin group) and were maintained through Week 24. The incidence of AEs was comparable between the linzagolix and leuprorelin groups (97.2% and 96.5%, respectively). The most common AE was hot flush in the linzagolix group (53.8%) and breakthrough bleeding in the leuprorelin group (55.6%), and the incidence of these events was highest during the first 28 days of treatment. Following the end of study treatment, mean plasma oestradiol levels tended to recover earlier in the linzagolix group versus leuprorelin, which coincided with earlier recovery of hot flush AEs, reductions in BMD, and menstruation.

Trecho mantido em inglês: a tradução automática não passou na conferência de números.

Por que isso importa

Este estudo de fase 3 atingiu o seu objetivo primário e demonstrou os efeitos farmacodinâmicos, de eficácia, segurança e de 24 semanas do linzagolix em mulheres japonesas com leiomiomas uterinos sintomáticos. Enquanto o linzagolix ofereceu eficácia comparável à leuprorrelina durante 24 semanas de tratamento, o seu início de ação mais precoce pode tornar o linzagolix numa opção de tratamento favorável. Em particular, reduções rápidas do mioma e dos volumes uterinos sugerem que o linzagolix pode ser um tratamento pré-operatório útil. Além disso, a recuperação precoce dos níveis de estradiol e menstruação após linzagolix pode ser uma consideração importante para as mulheres que planeiam engravidar após o tratamento. Globalmente, estes achados apoiam o uso de linzagolix durante 24 semanas para os sinais e sintomas de leiomiomas uterinos.

O que ainda não sabemos

Estudos adicionais são necessários para comparar linzagolix com outros antagonistas dos receptores GnRH e avaliar a segurança e eficácia de longo prazo do linzagolix, com ou sem terapia hormonal de reposição, em mulheres japonesas com leiomiomas uterinos e BLH.