Interações Gene-gene e Gene-Ambiente Melhoram as Predições de Risco Genético para Doenças Complexas

O que aconteceu

Os escores de risco poligênico (PRS) assumem efeitos aditivos do SNP, mas o risco genético também surge de interações entre loci e fatores ambientais que contribuem para uma ampla herdabilidade. Desenvolvemos um quadro PRS estendido (ePRS) para diabetes tipo 2 (T2D) que incorpora efeitos não aditivos locus-by-locus além daqueles capturados pelo aditivo monolocus PRS ou desequilíbrio de ligação (LD). Estes foram modelados como carga cumulativa informada pela interação (G+G; contagem somada de alelos), rastreada pela epistase (GxG; produtos de contagem de alelos), e efeitos genéticos-ambientais derivados de variáveis cardiometabólicas em registros eletrônicos de saúde. Ao longo de 235.000 participantes do UK Biobank, cinco modelos complementares de EPRS capturaram indivíduos de alto risco, sugerindo que uma chave para as previsões de risco individuais inclui a inclusão de múltiplos componentes biológicos orientados pela interação, em vez de um único sinal. Um escore composto foi preditivo sobre o aditivo tradicional PRS e preditivo de T2D entre indivíduos cujos sintomas clínicos estão dentro dos padrões normais.