Interações de cromatina de longo alcance nomeiam genes de suscetibilidade candidatos em loci de risco PDAC não codificado

O que aconteceu

Estudos de associação genométrica (GWAS) para o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) identificaram 31 sinais de risco significativos ou sugestivos em 26 loci. Apesar dos esforços para caracterizar mecanicamente esses loci, as variantes funcionais e os genes alvo permanecem na sua maioria elusivos. Aqui, nós mapeamos 1.414 variantes através destes 31 sinais e implementamos um método de captura de conformação de cromatina, GWAS Capture-C, para nomear genes candidatos. Em geral, esta análise indicou 2.108 transcrições representando 273 genes alvo candidatos únicos em 25 loci. Um total de 1.078 variantes de mapas finos interagiu com 259 genes em uma gama de distâncias. Em 17q21.2, identificamos interações (>1 Mb) com os promotores de vários genes KRT e em 17q24.3, observamos uma interação ~280 kb com SOX9, um regulador mestre do desenvolvimento pancreático. Finalmente, a 7p14.1, identificamos um eQTL significativo para INHBA (rs12701838, NES = 0,22, P = 1,5x10-5) e uma interação de ~900 kb com seu promotor. A inibição da CRISPR visando quatro variantes de mapas finos reduziu significativamente a expressão de INHBA, sugerindo que o locus de risco 7p14,1 atua como um potenciador distal para INHBA. A análise da expressão gênica em células epiteliais do ducto do pâncreas imortalizado revelou um enriquecimento de numerosas vias relacionadas à inflamação associadas a níveis mais baixos de INHBA indicando sinalização inflamatória pode estar subjacente ao mecanismo de risco neste locus.