Identificar os determinantes genéticos candidatos associados à invasão em linhagens pneumocócicas

O que aconteceu

As estimativas de serotipo invasivo ajudam a identificar sorotipos de alto risco e interpretar a substituição da doença após a vacinação pneumocócica conjugada. Como o sorotipo e a linhagem estão fortemente associados, suas contribuições independentes devem ser separadas para identificar linhagens inesperadamente invasivas e investigar mecanismos subjacentes. Utilizando isolados de transporte e doença invasiva combinados temporalmente de crianças com <7 anos na África do Sul e nos EUA, foi ajustado um modelo de efeitos mistos logísticos com o Global Pneumococcal Sequence Cluster (GPSC) como efeito aleatório e sorotipo e país como efeitos fixos. Realizamos um estudo de associação genômica ampla (GWAS) de invasão e comparamos a prevalência de unidades significativas em GPSC1 e GPSC21 para identificar variantes associadas à invasão que as diferenciam. Examinamos adicionalmente a variação cápsula-loco que poderia contribuir para sua invasividade contrastante. Após o sorotipo e ajuste do país, o GPSC1 e o GPSC21, que expressam 19F e compartilham um ancestral comum imediato, ocuparam o quinto e o 149o lugar de 150 linhagens; os multiplicadores de chances foram 1,51 (intervalo condicional 95% 1,06-2,15) e 0,61 (0,41-0,93), respectivamente. De 1.569 unidades associadas à invasão do GWAS, 272 diferenciaram o GPSC1 do GPSC21. Entre estes, o sinal mais forte mapeado para hk11 (desK) e foi associado com GPSC1; bgaA foi o alvo conhecido de maior classificação de ligação de anticorpos. Dentro do GPSC1 CC271 havia variantes adicionais na subunidade Clp protease ATP dependente de ATP ClpX em comparação com o subclade CC420. As dobras cápsula-proteína foram conservadas com efeitos locais indistinguíveis da incerteza preditiva. Os efeitos da separação de sorotipos e linhagens podem identificar linhagens inesperadamente invasivas e priorizar determinantes independentes de sorotipo candidatos, antígenos vacinais e variação de cápsula para investigação experimental.