HDAC5 sintoniza competência efetora em CD8+ humanos diferenciados Células T através de um eixo ACTL6A-IRF4

O que aconteceu

A terapêutica eficaz para doenças autoimunes mediadas por células T deve ser capaz de restringir as respostas patogênicas tanto nas células efetoras teciduais como nas células T de memória circulante, preservando simultaneamente a imunidade protetora. Entretanto, como essas populações distintas e diferenciadas de células T calibram sua responsividade permanece pouco compreendida. Aqui, identificamos HDAC5, uma desacetilase histona classe IIa com atividade fraca contra caudas histonas, como um regulador compartilhado da competência efetora em CD8+ humanos. Células T. Em linfócitos T citotóxicos intraepiteliais intestinais (IE-CTLs) e memória central circulante CD8+ As células T (TCM), a depleção do HDAC5 diminuiu as respostas induzidas por citocinas e elevou o limiar para ativação do TCR, enquanto a forte estimulação do TCR ignorou esta exigência. Mecanicamente, HDAC5 interagiu com ACTL6A e regulou um programa transcricional IRF4-dependente. Interferindo com esta via suprimiu NKG2D patogênico e programas citotóxicos em IL-15-estimulados IE-CTLs humanos e em IE-CTLs de pacientes com doença celíaca ativa. Ele também elevou o limiar de ativação de células TCM circulantes, revelando um mecanismo compartilhado para ajustar a competência efetora em todo o tecido residente e circulante CD8+ humano. Células T.