Gut microbiota disbiose na adrenoleucodistrofia: uma nova peça no puzzle?

O que aconteceu

A adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) é a desordem monogênica mais comum que afeta a substância branca cerebral, apresentando um amplo espectro clínico desde adrenomioneuropatia lentamente progressiva (AMN) até desmielinização cerebral em rápido avanço. Os fatores que influenciam a variável expressividade da doença permanecem pouco compreendidos. Realizamos o perfil metagenômico de espingarda de amostras fecais de pacientes com DAL-X e integramos esses dados com análises metabolômicas plasmáticas direcionadas de aminoácidos e intermediários metabólicos chave. Identificamos distintas assinaturas metabólicas associadas ao microbioma através de fenótipos X-ALD. Notavelmente, a abundância de Bacteroides celulosilyticus e Helicobacter apodemus foi significativamente alterada na NAM em comparação com pacientes com DCA na infância. Em paralelo, os pacientes com DAL-X apresentaram evidências de remodelamento metabólico microbiano caracterizado por metabolismo alterado de aminoácidos, redução do potencial biossintético de folato e enriquecimento de vias adaptativas ao estresse, incluindo funções associadas ao redox, atividade do shunt de glioxilato, modificação de lipídios A, montagem de lipopolissacarídeos, biofilme biossíntese de adesina e produção de fibras de cacho. Consistentes com estas alterações microbianas, os níveis plasmáticos de aminoácidos de cadeia ramificada e metionina, bem como as concentrações séricas de folato, foram significativamente reduzidos. É importante ressaltar que os níveis de metionina apresentaram correlação inversa com as concentrações da cadeia leve do neurofilamento (NfL) em pacientes com doença cerebral. Nossos achados revelam uma ligação previamente não reconhecida entre a capacidade metabólica microbiana intestinal e alterações metabólicas sistêmicas na DAL-X. Nossos resultados reforçam evidências prévias que implicam o metabolismo da metionina na gravidade da doença. Coletivamente, esses dados suportam um papel modulatório do eixo microbiota-gut-cérebro em processos neuroinflamatórios e mitocondriais subjacentes à progressão da DAL-X e destacam novas oportunidades de desenvolvimento de biomarcadores e intervenções terapêuticas informadas por microbiomas.