Genetica germinativa de melanoma: imune, cancerista e genes de sinalização Wnt

O que aconteceu

O melanoma cutâneo é o câncer de pele mais mortal e é altamente hereditário, mas apenas 54 locais de risco comuns foram identificados. Realizamos uma grande meta-análise de melanoma GWAS, incluindo 35 GWAS de 29 coortes (69.871 casos; 1.616.233 controles) identificando 156 sinais independentes em 116 loci de risco. Encontramos uma forte ligação entre suscetibilidade e imunidade, incluindo variantes deletérias de codificação proteica em CPVL e IFIH1 e uma nova associação no HLA-A. Mapeamento Variante-a-gene, incluindo novos dados de melanócitos H3K27Ac Hi-ChIP implicaram genes condutores de pan-câncer para mais de um terço dos loci, incluindo MYC, PIK3CA e CDKN1B. Strikingly, 22% dos loci abrigaram genes causais potenciais dentro da via de sinalização WNT/{beta}-catenina. Análise multitraço incorporando fenótipos associados ao melanoma identificou 31 loci candidatos adicionais, mostrando tamanhos de efeito concordantes em uma amostra de replicação independente (r = 0,75, P = 1,02x10). A contagem de nevos PRS foi associada ao risco de melanoma lentiginioso acral, a primeira evidência de um efeito genético germinativo neste subtipo de melanoma raro. Isso sugere, como é conhecido por não-sacral, que existe também um risco aumentado de melanoma acral entre aqueles geneticamente predispostos à maior contagem de nevos. Desenvolvemos e validamos um novo melanoma PRS em duas coortes, melhorando a discriminação além da idade e do sexo, alcançando uma AUC acima de 0,70. Indivíduos acima do percentil 90 da PRS atingiram o risco médio de melanoma de uma criança de 60 anos até 30 anos mais jovem.