Expressão POLD3 reduzida Induz Dano de DNA e encurtamento de telômero em células de câncer colorretal: Um potencial mediador de variantes de risco de câncer colorretal

O que aconteceu

DNA Polimerase Delta (Pol {delta}) atua na síntese de DNA e na reparação de DNA, ambos fatores importantes na natureza proliferativa, longevidade e mutabilidade das células cancerosas. A região cromossômica que contém POLD3, a terceira subunidade de Pol {delta}, foi recentemente identificada por estudos de ampla associação do genoma como contendo polimorfismos de nucleotídeos únicos (PNS) que aumentam o risco de câncer colorretal (CRC). Para explorar os efeitos da alteração dos níveis de POLD3 que podem subjaz a essas associações estatísticas no CCR, primeiramente realizamos análises de sobrevida na coorte de adenocarcinoma de cólon do Atlas de Câncer. A modelagem dos riscos proporcionais de Cox mostrou maior expressão de POLD3 para estar associada a uma sobrevida global moderadamente melhorada na coorte completa. Esta associação com a sobrevivência foi mais clara no subgrupo microssatélite estável (MSS). Para investigar os mecanismos pelos quais a menor expressão de POLD3 pode estar associada com pior resultado, foram gerados modelos de linha celular CRC com redução dos níveis de expressão de POLD3. O Knockdown do POLD3 resultou em redução da capacidade proliferativa e parada do ciclo celular na fase S, com alguma apoptose de células CCR. É importante ressaltar que as células nocauteadoras POLD3 apresentaram dano ao DNA, manifestado por quebras de fita dupla (DSBs) e regulação das vias de reparo DSB. O POLD3 reduzido também se correlacionou com telômeros encurtados com rompimento da via de manutenção telomérica da ALT. Em conjunto, essas observações sugerem que a menor expressão de POLD3 pode aumentar a instabilidade genética nas células CCR sob a forma de DSBs e telômeros encurtados e que isso pode estar subjacente ao efeito funcional dos SNPs de risco CRC no locus POLD3 em 11q13.4.