Estudo de Fase II de Berzosertib em associação com carboplatina Em comparação com Docetaxel com carboplatina no câncer da próstata resistente à castração metastático
OncologiaO que aconteceu
Os inibidores da ataxia-telangiectasia e da proteína quinase relacionada com Rad3 (ATR), um componente crítico da resposta de reparação de danos ao ADN, têm atividade anticancerígena sinérgica com compostos de platina em modelos pré-clínicos. Portanto, realizamos um estudo de fase II do inibidor ATR berzosertib + carboplatina versus docetaxel + carboplatina em câncer metastático de próstata resistente à castração (mCRPC). Os pacientes previamente tratados com pelo menos um inibidor da via do receptor de andrógenos e taxano foram submetidos a biópsia obrigatória e randomizados 1:1 para receber o braço A (docetaxel 60 mg/m2 + carboplatina AUC4 dia 1 ou carboplatina AUC5 se não um candidato a docetaxel) ou o braço B (berzosertib 90 mg/m2 dias 2 e 9 + carboplatina AUC5 dia 1) de 21 em 21 dias. O objetivo primário foi a taxa de resposta global (ORR; diminuição ≥50% do PSA ou resposta radiográfica).
O que encontraram
Dos 73 pacientes randomizados, 65 receberam tratamento protocolar: 34 no braço A (26 docetaxel + carboplatina e 8 carboplatina isoladamente) e 31 no braço B. Treze pacientes (38%) no braço A e 20 (65%) no braço B tiveram acontecimentos adversos ≥ grau 3 relacionados com o tratamento (AET). A ORR foi 15% no braço A [5/34; 5/26 (19%) com docetaxel + carboplatina] e 0% no braço B (0/31). Na análise interina, após 65 dos 130 pacientes planejados serem tratados, a matrícula foi interrompida devido à futilidade. O estado de deficiência em recombinação homóloga (HRR) do tecido e do sangue não se correlacionou com os resultados clínicos, mas a deficiência em ATM ou níveis elevados de proteína 1 (pKAP1) associada ao domínio KRAB (box associada a fosfo-Krüppel) detectada no tecido foram associados com benefício clínico em ambos os braços do ensaio.
Por que isso importa
Berzosertib + carboplatina demonstrou uma ORR mais baixa e mais frequentes ≥ 3 TrAEs em comparação com docetaxel + carboplatina nesta população não selecionada para biomarcadores, fortemente pré-tratada. A associação do inibidor da ATR berzosertib com carboplatina demonstrou uma ORR mais baixa em comparação com o docetaxel com carboplatina numa população de mCRPC não selecionada para biomarcadores, fortemente pré-tratada. Os ensaios para a deficiência de HRR mostraram capacidade preditiva limitada, mas um biomarcador tecidual combinado de deficiência de ATM e pKAP1 elevado (indicando estresse de replicação elevado) foi associado com benefício em ambos os braços do estudo e justifica investigação para benefício da terapia baseada em carboplatina.
Tradução automática do resumo original, publicado em Cancer research communications sob licença CC BY. Os números são conferidos contra o original; siglas e termos técnicos podem variar.
O estudo original
A Phase II Study of Berzosertib in Combination with Carboplatin Compared with Docetaxel with Carboplatin in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
Atish D Choudhury, Caiwei Zhong, Wanling Xie, Bose Kochupurakkal, Peter I-Fan Wu, Irbaz Bin Riaz, Ruolin Liu, David Yang, Edmund Folefac, Daniel Lee et al.
Descritores MeSH
- Docetaxel
- Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols
- Carboplatin
- Prostatic Neoplasms, Castration-Resistant
- Humans
- Isoxazoles
- Male
- Middle Aged
- Pyrazines
- Aged