Eficácia e segurança dos inibidores MEK para os neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis associados ao NF1: Revisão sistemática e meta-análise

O que aconteceu

Os neurofibromas plexiformes surgem em até metade das pessoas com neurofibromatose tipo 1 (NF1), causando dor, desfiguração e perda funcional. A perda de neurofibromina libera sinalização RAS-MAPK, tornando o MEK1/2 um alvo racional. Dois agentes são agora aprovados nos Estados Unidos, a indicação para adultos apenas desde 2025. Avaliamos a eficácia e segurança do inibidor MEK em monoterapia em neurofibroma plexiforme sintomático e inoperável associado ao NF1 em crianças e adultos. Foram pesquisadas seis bases de dados e registros desde o início até 10 de julho de 2026, reportando por PRISMA 2020. O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva (≥20% redução do volume tumoral, critério REiNS). Dois revisores analisaram, extraíram e avaliaram estudos (RoB 2, ROBINS-I); a certeza foi classificada com GRADE. As proporções foram agrupadas utilizando-se modelos de efeitos aleatórios após a transformação de Freeman-Tukey, com subgrupos por idade. Onze relatórios de nove estudos (528 participantes) atingiram a elegibilidade, abrangendo selumetinib, mirdametinib, trametinib e binimetinib. A taxa de resposta descritiva agrupada foi de 53,7% (IC 95% 40,5-66,6; I2 = 84,0%) e variou por idade: 62,9% em crianças versus 40,8% em adultos. Como oito dos nove estratos eram de braço único, estas são proporções agrupadas descritivas e não efeitos controlados do tratamento. A heterogeneidade em adultos foi impulsionada quase inteiramente pelo KOMET, o único ensaio randomizado (20% versus 5% com placebo, p = 0,011); excluindo-o, a estimativa em adultos foi de 49,0%. As respostas foram parciais, mas geralmente duráveis, com melhoras na dor e na qualidade de vida. A toxicidade foi na sua maioria de baixo grau, com eventos cardíacos e oculares pouco frequentes. A inibição do MEK encolhe os neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis em crianças e adultos e agora é suportada por evidências aleatórias, embora estimativas agrupadas representem uma média ponderada entre quatro agentes farmacologicamente distintos e não um efeito de classe única. O benefício é parcial e depende da continuação do tratamento. A duração óptima, a eficácia comparativa e qualquer efeito na transformação maligna permanecem indefinidas.