Efeitos do Fomepizol no Metabolismo Oxidativo do Acetaminofeno: Estudo aleatório cruzado em voluntários humanos

O que aconteceu

A sobredosagem com acetaminofeno pode causar lesões hepáticas. Resultados de hepatotoxicidade da imina N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI), gerada através do citocromo P450-2E1 (CYP2E1). A acetilcisteína é o pilar principal do tratamento, mas a eficácia pode ser reduzida com a administração tardia ou grandes ingestãos. Fomepizol, um inibidor da CYP2E1, reduz o NAPQI quando coadministrado com paracetamol, mas a sua relevância clínica permanece incerta. O objetivo foi avaliar o efeito do fomepizol administrado 2 horas após a ingestão de acetaminofeno em sobredosagem de libertação imediata e modificada. Num estudo cruzado, randomizado, simulando sobredosagem, voluntários saudáveis receberam aproximadamente 80 mg/kg de paracetamol de libertação imediata ou modificada, seguido de fomepizol por via intravenosa ou placebo 2 horas mais tarde. Voluntários passaram após 2 semanas. A urina e o soro foram recolhidos durante 24 horas para medir os metabolitos paracetamol, metabolitos não tóxicos (APAP-Glu, APAP-Sul) e NAPQI (APAP-Mer, APAP-Cys). O resultado primário foi a proporção de metabolitos NAPQI na urina em relação aos compostos excretados totais. Os resultados secundários incluíram AUCs de 24 horas para metabolitos. Cinco pares crossover foram completados por formulação. A recuperação urinária mediana de 24 horas foi de 92% (IQR: 89- 95%). Fomepizol reduziu significativamente a porcentagem média de metabólitos de NAPQI urinários para ambos de libertação imediata (4,92% [DP: 0,97] vs. 1,72% [DP: 0,3], diferença média [fomepizol-controle]: -3,20%, IC 95%: -4,45 a -1,95%, P = 0,0021) e paracetamol modificado (5,62% [DP: 1,1] vs. 1,43% [DP: 0,3], diferença média [fomepizol-controle]: -4,19%, IC 95%: -5,23 a -3,15%, P = 0,0004). As AUC médias séricas do metabolito NAPQI foram inferiores com fomepizol: 89,3 [DP: 11,1] vs. 32,5 [DP: 3,3] μmol/L*h (diferença média [fomepizol-controle]: -56,8, IC 95%: -72,6 a -41,0, P = 0,0006) para libertação imediata, e 96,7 [DP: 15,2] vs. 27,2 [DP:7,2] μmol/L*h (diferença média [fomepizol-controle]: -69,5, IC 95%:-84,6 a -54,4, P = 0,0002) para acetaminofeno de libertação modificada. Fomepizol, administrado 2 horas após uma sobredosagem com acetaminofeno, reduziu a formação de NAPQI em 60-70%, apoiando uma avaliação adicional como adjuvante em sobredosagem em que a acetilcisteína pode ser insuficiente.