Dividir e conquistar: um RNA bifuncional viral utiliza RNA e proteína para modular vias pró-tumourigênicas

O que aconteceu

O herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV) é um herpesvírus oncogênico que causa o sarcoma de Kaposi (KS) e outras neoplasias malignas de células B. A kaposina transcripta viral é composta em grande parte por repetições diretas ricas em GC (DRs) e é expressa durante todas as fases da replicação do KSHV. Kaposin é policistronic, codificando para pelo menos 3 proteínas kaposin (Kap); destas, KapB é o mais abundante e bem estudado. Trabalhos recentes do nosso laboratório descobriram que a kaposina é encontrada em speckles nucleares (NSs) e que os DRs são necessários para a retenção de NS. Durante a latência, a kaposina é predominantemente em SN e não é exportada ou traduzida para KapB. Durante a reativação viral, a kaposina abundante correlaciona-se com a fuga de kaposina da NSs e da produção de proteínas KapB. Assim, embora a kaposina seja uma transcrição latente, a produção de proteína KapB ocorre apenas durante a reativação lítica. A regulação espaço-temporal da tradução de kaposina por retenção de NS durante a latência do KSHV também sugere que essas duas biomoléculas podem ter funções distintas. Visto que historicamente a kaposina era vista como um mRNA codificador de proteínas, estudos de superexpressão atribuíam qualquer função a KapB, mesmo que ambas as kaposinas e KapB fossem produzidas nesses sistemas. Armado com o conhecimento de que a kaposina é um RNA bifuncional que deriva da função tanto da transcrição quanto da(s) proteína(s) que codifica, permanece incerto se os fenótipos anteriores devem ser atribuídos à kaposina ou KapB. Neste estudo, desenvolvemos um sistema de superexpressão reducionista para desacoplar os efeitos dessas biomoléculas. Para imitar a kaposina durante a latência viral, utilizamos um construto capaz de formar NSs de kaposina que não traduz proteínas Kap relatadas ({Delta}Starts). Para mimetizar a reativação lítica tardia, foi utilizado um construto recodificado, AltB, que não forma kaposina NSs, é prontamente exportado do núcleo, e traduz KapB abundante. Descobrimos que a proteína KapB induziu a formação de fibras de estresse de actina, aumento de células, aumento dos níveis totais de proteína associada ao Sim (YAP) e aumento da transcrição do gene alvo do YAP, incluindo transcritos pró-crescimento e pró-inflamatórios. Por outro lado, o RNA da kaposina induziu a desmontagem autônoma do p-corpo celular com uma redução global nos transcritos pró-crescimento e pró-inflamatórios, sugerindo que a kaposina poderia sustentar a sobrevivência celular enquanto amortecia a sinalização imunológica. Tomados em conjunto, demonstramos que o RNA de kaposina e a proteína KapB têm efeitos distintos e por vezes opostos sobre o crescimento celular e as vias de sinalização inflamatória, destacando a capacidade de um RNA bifuncional viral usar tanto seus RNA quanto seus produtos proteicos para mediar a tumorigênese viral.