Disfunção mitocondrial como um mecanismo convergente da toxicidade da α-sinucleína: uma revisão sistemática dos modelos fibrilares in vitro

O que aconteceu

As sinucleinopatias, incluindo a doença de Parkinson, a demência com corpos de Lewy e a Atrofia do Sistema Múltiplo, são caracterizadas por acumulação intracelular de α-sinucleína mal dobrada (αSyn). Embora a agregação de αSyn seja central na patogênese da doença, os mecanismos que ligam αSyn à neurodegeneração progressiva permanecem incompletos. A disfunção mitocondrial é reconhecida como um processo patológico fundamental, particularmente em modelos experimentais que utilizam espécies αSyn exogenamente aplicadas, incluindo fibrilas pré-formadas (FPFs). Esta revisão sistemática sintetiza as evidências de estudos in vitro de mamíferos que examinaram os efeitos das conformações de αSyn associadas à doença, incluindo monómeros, oligômeros e FFPs, na estrutura e função mitocondriais. Seguindo as diretrizes PRISMA 2020, EMBASE, MEDLINE e PsycInfo foram pesquisados para identificar estudos elegíveis revisados por pares publicados até março de 2026, totalizando 33 estudos incluídos. Os modelos englobaram sistemas neuronais, astrocíticos, microgliais, endoteliais, fibroblastos e induzidos de células-tronco pluripotentes, permitindo comparação entre tipos celulares, conformações αSyn e origens genéticas. Ao longo dos estudos incluídos, a αSyn oligomérica e fibrilar induziu consistentemente despolarização mitocondrial, fosforilação oxidativa diminuída, redução da produção de ATP, disfunção complexa-I e aumento da geração de espécies reativas de oxigênio. Alterações patológicas mitocondriais adicionais incluíram fragmentação, ruptura da crista, diminuição da importação de proteínas mediadas pelo TOM20, desregulação do cálcio, mitofagia defeituosa e aumento da heteroplasia, ou seja, acúmulo de mitocôndrias danificadas. Estas alterações precederam frequentemente a morte celular e foram amplificadas em modelos dopaminérgicos e geneticamente vulneráveis, incluindo αSyn A53T, triplicação SNCA e sistemas transgênicos associados ao PARK2. Nossa revisão destaca a disfunção mitocondrial como um mecanismo subjacente à toxicidade da αSyn, ao mesmo tempo que sugere heterogeneidade metodológica pode limitar a tradução de estudos cruzados. Prioridades para pesquisas futuras usando modelos in vitro de sinucleinopatias PFF incluem protocolos padronizados de preparação de fibrila, fenotipagem mitocondrial melhorada e uso de modelos multicelulares e organoide humanos.