Determinantes genéticos da fosforilação proteica em humanos

O que aconteceu

Estudos genéticos de abundância de proteínas são uma abordagem poderosa para ligar variantes genéticas associadas a doenças a potenciais alvos de drogas. No entanto, esses estudos não captam o estado funcional do proteoma e, portanto, podem faltar mecanismos biológicos. Modificações pós-traducionais, particularmente a fosforilação, muitas vezes impulsionam esses mecanismos e controlam a atividade proteica independentemente da abundância proteica. Aqui apresentamos o primeiro estudo de associação genômica (GWAS) do fosfoproteoma, testando mais de 8.000 níveis de fosforilação de proteínas específicas do local em humanos. Ao integrar o sequenciamento do genoma inteiro com proteomas e fosfoproteomas pareados de 324 participantes, amostrados do tecido pulmonar ou renal, identificamos 379 loci de traços quantitativos distintos de proteína significativa de Bonferroni (LPTp) e 46 QTLs de fosforilação (LTLsphosQ) independentes da abundância da proteína fosforilada. Os phosQTLs trans capturaram um par conhecido de substância quinase e indicaram que os receptores são pontos de controle genético de sinalização. Variantes associadas à doença colocalizadas com fosQTLs e randomização mendelian suportaram efeitos da fosforilação sobre características relevantes da doença, descobrindo mecanismos perdidos pelos pQTLs. Por exemplo, um cis fosQTL renal para Serine/treonina-proteína quinase 4 (STK4) colocalizado com marcadores clínicos da função renal, com estimativas que suportam um efeito protetor da fosforilação neste local, e sem pQTLs nesse locus. Esses achados estabelecem a fosforilação proteica como um fenótipo molecular distinto e informativo para o GWAS, relacionando variação genética, sinalização celular e risco de doença humana.