Desenho estatístico do estudo da plataforma Path to Prevention na doença neuronal inicial de alfa-sinucleína

O que aconteceu

O estudo de plataforma Path to Prevention (P2P) é um estudo de aprendizagem de primeira classe, fase 2A, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Seu desenho acelera a avaliação de terapias experimentais para o tratamento da doença neuronal a-Synuclein Disease (NSD), um continuum de doença biológica que engloba e muitas vezes precede clinicamente manifesta Doença de Parkinson. O P2P está inserido na Iniciativa de Medicina de Precisão de Parkinson (PPMI), um estudo de coorte longitudinal observacional robusto sobre a progressão da doença de Parkinson e um quadro de inscrição facilitador de testes. Um esquema, composto por uma terapia experimental ativa e um controle placebo pareado, avalia um candidato terapêutico dentro do quadro de plataforma perpétua P2P. Vários regimes podem ser incluídos, permitindo testes eficientes de múltiplas terapêuticas. Um esquema de randomização em dois estágios determina o tamanho da amostra do regime com 125 participantes atribuídos à terapia ativa de um regime e um número variável para o controle do placebo. O período de seguimento tratado é mínimo de 96 semanas e máximo de 144 semanas, sendo o último participante randomizado seguido por 96 semanas. Como um estudo intervencionista pioneiro no NSD em estágio inicial, a seleção do desfecho P2P foi criticamente informada pela modelagem e análise dos dados disponíveis do PPMI. Na P2P, os regimes serão avaliados quanto à eficácia utilizando dois parâmetros de avaliação primários: 1) um resultado biomarcador da Tomografia Computadorizada por Emissão de Um Fotão do Dopamine Transportador (DAT SPECT) medida pela razão de ligação específica bilateral do putame (SBR) e 2) um resultado clínico medido pela revisão patrocinada pela Sociedade de Distúrbios do Movimento da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS) Parte III. Cada desfecho será avaliado separadamente utilizando um modelo de efeitos mistos bayesianos longitudinais, que compara o grupo de tratamento ativo com o grupo de controle placebo compartilhado. O modelo utiliza controles regime-específicos em peso total e dinamicamente desconta controles de outros regimes. Além disso, as estimativas de controle do placebo são complementadas por dados de controle não randomizado da coorte PPMI. Foram realizadas simulações de ensaios clínicos, informadas por dados longitudinais de 275 participantes do estudo PPMI elegíveis para P2P (idade 60-81, 35% do sexo feminino, 65% do sexo masculino). Cada regime é bem potente para detectar uma desaceleração de 40% na progressão tanto para os parâmetros clínicos como para os parâmetros primários de biomarcadores quando se compara o tratamento ativo com dados de controle randomizados. Complementando a estimativa de controle com dados de participantes de registro não randomizados, P2P-elegíveis aumenta o poder nos cenários explorados até 4% para cada desfecho. O teste de plataforma P2P embutido é um estudo de aprendizagem poderoso que aproveita eficiências estatísticas do projeto de teste de plataforma e estabeleceu a infraestrutura PPMI e está pronto para avançar o desenvolvimento de tratamento no estágio inicial NSD.