Coronavírus Humano HKU1 Neutralizando Anticorpos Monoclonais Alvo Diverso Epítopes Dentro e Em torno do local de ligação ao receptor TMPRSS2

O que aconteceu

Os coronavírus humanos endêmicos (HCoVs), como o HCoV-HKU1, são responsáveis por ~30% das constipações comuns a cada ano e podem causar infecções respiratórias superiores e inferiores graves, mas sem vacinas licenciadas ou anticorpos terapêuticos alvo de HCoVs. Apesar de ser endêmica da população humana, pouco se sabe sobre a paisagem antigênica do HCoV-HKU1. Aqui, caracterizamos as principais interações entre a proteína HCoV-HKU1 espigão (S) e anticorpos monoclonais (mAbs) isolados de células mononucleares de sangue periférico convalescentes HCoV-HKU-1 positivos coletadas antes da pandemia de COVID-19. Isolamos 14 mAbs que ligavam regiões distintas de S, incluindo o domínio ligação ao receptor (RBD), domínio N-terminal e subunidade S2. Estudos estruturais e funcionais revelaram três grupos de mAbs específicos para o RBD visando diversas pegadas dentro e ao redor do sítio de ligação ao receptor TMPRSS2: (1) H501-022, que reconhece o local de ligação ao TMPRSS2 e, assim, bloqueia o engajamento do receptor; (2) H501-008, que liga um epítopo distinto fora do sítio de ligação ao TMPRSS2 que é compartilhado com o HCoV-OC43; e (3) H501-018, que reconhece as conformações tanto para cima como para baixo do RBD em um epítopo distinto não sobreposto fora do sítio de ligação ao TMPRSS2. H501-008 fraco neutralizado vivo HCoV-OC43 in vitro e protegido camundongos contra o desafio letal HCoV-OC43. Notadamente, os três mAbs específicos do RBD neutralizaram potentemente o pseudovírus HCoV-HKU1 em linhas celulares superexpressoras do TMPRSS2, mas exibiram atividade neutralizante limitada contra a autêntica infecção pelo HCoV-HKU1 em células epiteliais primárias das vias aéreas humanas. Em conjunto, esses achados definem estruturalmente a paisagem antigênica dentro e ao redor do local de ligação do receptor HKU1 e demonstram que o reconhecimento do local de ligação ao receptor por si só é insuficiente para predizer a neutralização mediada por anticorpos fisiologicamente relevante.