Cooperatividade mediada por membrana de receptores antigênicos e receptores de adesão CD2 na ativação de células CAR-T

O que aconteceu

As células T do receptor do antígeno quimérico (CAR) exibem um defeito principal no reconhecimento do antígeno, requerendo frequentemente densidades 100-1000 vezes maiores do antígeno para ativação do que o receptor nativo da célula T (TCR). Trabalhos recentes têm rastreado esse defeito ao uso ineficiente da adesão do CD2/CD58 por células CAR-T e demonstraram que a correspondência das dimensões extracelulares dos complexos CD2/CD58 e CAR/antigênio pode aumentar drasticamente a sensibilidade antigênica. Notavelmente, mudanças modestas na escala de nanometros nas dimensões CD2/CD58 produzem alterações de ordem de magnitude na sensibilidade do antígeno, embora tenham pouco efeito na ativação de células T em altas densidades de antígenos. Aqui, apresentamos um modelo geral para a cooperatividade comprimento-dependente de receptores antígenos e receptores de adesão CD2 na ativação de células CAR-T, combinando teoria estatística-física com simulações de grãos grossos. O modelo prevê que a concentração de antígeno necessária para ativação aumenta acentuadamente com o descompasso de comprimento entre os complexos antígeno-receptor e receptor de adesão até que se atinja um descompasso crítico, no qual os complexos segregam. Além deste descompasso crítico quando complexos segregam, a sensibilidade do antígeno torna-se em grande parte independente do comprimento complexo, consistente com observações experimentais. Para descompassos pequenos a moderados, a concentração de antígeno necessária para a ativação exibe uma dependência gaussiana do comprimento descompasso com uma largura característica de apenas alguns nanometros, explicando como mudanças na escala de nanometros no comprimento CD2 podem alterar a sensibilidade do antígeno por ordens de magnitude. O ajuste do modelo às medidas de ativação celular CD2-comprimento dependente de CAR-T permite ainda estimar as escalas de comprimento molecular características e as concentrações dos complexos antígeno-receptor e receptor de adesão. Esses resultados fornecem uma estrutura física quantitativa que conecta a organização em escala de nanometros da interface célula-célula à sensibilidade do antígeno da célula CAR-T e destacam as dimensões moleculares como parâmetro de projeto para imunoterapias baseadas em células T.