Convergência molecular de variantes de risco para defeitos cardíacos congênitos alavancando um mapa regulatório do coração fetal humano

O que aconteceu

Os defeitos cardíacos congênitos (CHD) surgem em parte devido a variantes genéticas herdadas que alteram genes e elementos reguladores não codificadores no genoma humano. Pensa-se que essas variantes atuam durante o desenvolvimento fetal para influenciar a formação de diferentes estruturas cardíacas. No entanto, identificar os genes, vias e tipos celulares que mediam esses efeitos tem sido um desafio devido à diversidade de tipos celulares envolvidos no desenvolvimento cardíaco, bem como as complexidades sobrepostas da interpretação de sequências não codificadoras. Como tal, a compreensão das funções moleculares das variantes de não-codificação e codificação permanece primordial para nossa compreensão fundamental do desenvolvimento cardíaco e da DCC. Aqui, criamos um mapa de regulação gênica do coração fetal humano saudável ao longo do tempo de desenvolvimento e o aplicamos para interpretar as funções das variantes associadas com DCC e características cardíacas quantitativas. Foram coletados dados multiômicos de 734.078 células únicas amostradas de 41 corações fetais, abrangendo as semanas pós-concepção (PCW) de 6 a 22, permitindo a construção de mapas de regulação gênica em 90 tipos e estados de células cardíacas, incluindo populações raras de tipos de células do sistema de condução cardíaca (SCC). Encontramos que muitas dessas variantes de risco, tanto codificação quanto não codificação, mapeiam redes reguladoras de genes em células valvares. Em uma análise imparcial de 90 tipos e estados de células cardíacas, células intersticiais valvulares (VICs) mostram os mais fortes enriquecimentos para genes conhecidos de DCC. Nove genes CHD estão ligados a variantes comuns de não-codificação associadas a outras doenças valvares ou características através de potenciadores transcricionais em VICs. Experimentos CRISPRi mostram que múltiplos genes CHD têm efeitos celulares autônomos em VICs, incluindo a regulação da expressão de outros genes CHD e genes envolvidos na migração celular e no padrão de desenvolvimento. Por fim, caracterizamos uma variante não-codificadora associada à DCC cuja atividade é específica para estruturas discretas dentro do coração, iluminando como tais variantes podem impactar aspectos específicos da estrutura e da função cardíaca. Em conjunto, esses resultados sugerem que o risco genético para muitos subtipos de DCC é influenciado, em parte, pela regulação genética das células valvulares, ampliando nosso entendimento dos tipos celulares responsáveis pela DCC para além do cardiomiócitos de trabalho. Este mapa regulatório do coração fetal humano fornece um recurso fundamental para compreender o desenvolvimento cardíaco, interpretar variantes genéticas associadas a doenças cardíacas e descobrir alvos para terapias específicas do tipo celular.