Contexto genético forma organização espacial e heterogeneidade transcricional de DNA extracromossômico em células cancerosas

O que aconteceu

DNA extracromossomal (ecDNA) promove a adaptabilidade tumoral, tornando os genes condutores oncogênicos variavelmente abundantes, espacialmente móveis e heterogeneamente expressos. A hiperativação transcriptional e a mobilidade espacial dos genes amplificados pelo ecDNA estão associadas a estados regulatórios aberrantes que poderiam criar vulnerabilidades metas em cânceres guiados pelo ecDNA. No entanto, como o contexto genético molda seu posicionamento nuclear e a transcrição aberrante permanece incerta. Para explorar o comportamento spatio-transcriptional em genes amplificados pelo ecDNA, desenvolvemos FLAGx, um método de imagem multimodal que resolve quantitativamente a atividade transcricional e a posição nuclear de genes individuais do ecDNA in situ. Surpreendentemente, descobrimos que o contexto gênico afeta a distribuição subnuclear e a desregulação transcricional do DNAc. Além disso, o agrupamento ecDNA, a regulação do ciclo celular e as respostas medicamentosas dependem do contexto genético, enquanto o desligamento transcricional na mitose persiste em todas as espécies de ecDNA, argumentando contra a transcrição mitótica pervasiva como uma característica comum. Esses achados mostram que o contexto do gene condutor molda o comportamento do ecDNA e estabelece o FLAGx como uma abordagem útil para separar características específicas do gene do ecDNA compartilhado.